La proteína quinasa activada por ARN, también conocida como proteína quinasa R ( PKR ), la proteína quinasa activada por ARN de doble cadena inducida por interferón o el factor de iniciación de la traducción eucariota 2-alfa quinasa 2 ( EIF2AK2 ) es una enzima que en humanos está codificada por el gen EIF2AK2 . [5] [6]
La proteína quinasa-R es activada por el ARN de doble cadena (dsRNA), introducido en las células por una infección viral. PKR también puede ser activado por la proteína PACT o por heparina. PKR contiene un dominio de unión de dsRNA N-terminal (dsRBD) y un dominio de quinasa C-terminal , que le otorgan funciones proapoptóticas (destructoras de células). El dsRBD consta de dos copias en tándem de un motivo de unión de ARN de doble cadena conservado, dsRBM1 y dsRBM2. La PKR es inducida por interferón en estado latente. Se cree que la unión a dsRNA activa PKR al inducir la dimerización y la subsiguiente autofosforilación .reacciones En situaciones de infección viral, el dsRNA creado por la replicación viral y la expresión génica se une al dominio N-terminal , activando la proteína. Una vez activo, PKR es capaz de fosforilar el factor de iniciación de la traducción eucariota eIF2α. Esto inhibe la traducción de ARNm celular adicional, lo que impide la síntesis de proteínas virales. Dado que ElF2α está involucrado en la traducción de iniciación común a través de un codón AUG, en su lugar tiene lugar la iniciación alternativa no AUG. Un ejemplo de ARNm que utilizan la iniciación sin AUG son los ARNm para las proteínas de choque térmico. La PKR activa también puede mediar en la activación del factor de transcripción NFkB, al fosforilar su subunidad inhibidora, IkB. El NFkB activado regula al alza la expresión de las citoquinas de interferón, que trabajan para difundir la señal antiviral localmente. Active PKR también puede activar el supresor de tumores PP2A que regula el ciclo celular y el metabolismo. A través de mecanismos complejos, la PKR activa también puede inducir la apoptosis celular para evitar una mayor propagación viral.
PKR está en el centro de la respuesta celular a diferentes señales de estrés, como patógenos, falta de nutrientes, citoquinas, irradiación, estrés mecánico o estrés ER . La vía PKR conduce a una respuesta al estrés a través de la activación de otras vías de estrés como JNK , p38 , NFkB , PP2A y la fosforilación de eIF2α . El estrés del RE causado por el exceso de proteínas desplegadas conduce a respuestas inflamatorias. PKR contribuye a esta respuesta al interactuar con varias quinasas inflamatorias como IKK, JNK, ElF2α, receptor de insulina y otras. Este complejo inflamatorio metabólicamente activado se denomina inflamasoma metabólico o metaflamasoma. [7] [8]PKR también participa en la respuesta de proteína desplegada mitocondrial (UPR mt ). Aquí, PKR se induce a través del factor de transcripción AP-1 y se activa independientemente de PACT. [9] En este contexto, se ha demostrado que la PKR es relevante para la inflamación intestinal. [9]
Los virus han desarrollado muchos mecanismos para contrarrestar el mecanismo PKR. Puede ser por Decoy dsRNA , degradación, ocultación de dsRNA viral , bloqueo de dimerización, desfosforilación de sustrato o por un pseudosustrato .
Por ejemplo, el virus Epstein-Barr (EBV) usa el gen EBER1 para producir dsRNA señuelo. Esto conduce a cánceres como el linfoma de Burkitt , la enfermedad de Hodgkin , el carcinoma nasofaríngeo y varias leucemias .