El virus de Epstein-Barr ( EBV ), formalmente llamado Human gammaherpesvirus 4 , es uno de los nueve tipos de herpesvirus humanos conocidos en la familia del herpes , y es uno de los virus más comunes en humanos. El VEB es un virus de ADN de doble hebra . [2]
Gammaherpesvirus humano 4 | |
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Micrografía electrónica de dos viriones de Epstein-Barr (partículas virales) que muestran cápsides redondas ligeramente rodeadas por la envoltura de la membrana | |
Clasificación de virus | |
(no clasificado): | Virus |
Reino : | Duplodnaviria |
Reino: | Heunggongvirae |
Filo: | Peploviricota |
Clase: | Herviviricetes |
Pedido: | Herpesvirales |
Familia: | Herpesviridae |
Género: | Linfocriptovirus |
Especies: | Gammaherpesvirus humano 4 |
Sinónimos [1] | |
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Es más conocida como la causa de la mononucleosis infecciosa ("mono" o "fiebre glandular"). También se asocia con varios no maligno, premaligno y maligno enfermedades Epstein-Barr asociados a virus linfoproliferativos , tales como linfoma de Burkitt , linfohistiocitosis hemofagocítica , [3] y el linfoma de Hodgkin ; neoplasias malignas no linfoides tales como cáncer gástrico y carcinoma nasofaríngeo ; y afecciones asociadas con el virus de la inmunodeficiencia humana tales como leucoplasia pilosa y linfomas del sistema nervioso central . [4] [5] El virus también se asocia con los trastornos infantiles del síndrome de Alicia en el país de las maravillas [6] y la ataxia cerebelosa aguda [7] y, según algunas pruebas, mayores riesgos de desarrollar ciertas enfermedades autoinmunes , [8] especialmente dermatomiositis , lupus eritematoso sistémico , artritis reumatoide , síndrome de Sjögren , [9] [10] y esclerosis múltiple . [11] [12] [13] Se cree que alrededor de 200 000 casos de cáncer por año son atribuibles al VEB. [14] [15]
La infección por EBV se produce por la transferencia oral de saliva [16] y secreciones genitales. La mayoría de las personas se infectan con el VEB y obtienen inmunidad adaptativa . En los Estados Unidos, aproximadamente la mitad de todos los niños de cinco años y aproximadamente el 90% de los adultos tienen evidencia de infección previa. [17] Los bebés se vuelven susceptibles al VEB tan pronto como desaparece la protección de los anticuerpos maternos . Muchos niños se infectan con el VEB y estas infecciones generalmente no causan síntomas o son indistinguibles de otras enfermedades leves y breves de la niñez. En los Estados Unidos y otros países desarrollados, muchas personas no se infectan con el VEB en sus años de infancia. [18] Cuando la infección por EBV ocurre durante la adolescencia, causa mononucleosis infecciosa del 35 al 50% de las veces. [19]
El VEB infecta las células B del sistema inmunológico y las células epiteliales . Una vez que se controla la infección lítica inicial por VEB, la latencia del VEB persiste en las células B del individuo por el resto de su vida. [16] [20]
Virología
Estructura y genoma
El virus tiene aproximadamente 122-180 nm de diámetro y está compuesto por una doble hélice de ácido desoxirribonucleico (ADN) que contiene aproximadamente 172.000 pares de bases y 85 genes . [16] El ADN está rodeado por una proteína nucleocápside , que está rodeada por un tegumento hecho de proteína, que a su vez está rodeado por una envoltura que contiene tanto lípidos [21] como proyecciones superficiales de glicoproteínas , que son esenciales para la infección del huésped. celular . [21] En julio de 2020, un equipo de investigadores informó sobre el primer modelo atómico completo de la nucleocápside del virus. Este "primer modelo atómico completo [incluye] la cápside icosaédrica, el complejo del tegumento asociado a la cápside (CATC) y el portal dodecamérico, el aparato de translocación del genoma viral". [22] [23]
Tropismo
El término tropismo viral se refiere a los tipos de células que infecta el VEB. El VEB puede infectar diferentes tipos de células, incluidas las células B y las células epiteliales . [24]
Los complejos de glicoproteínas virales de tres partes de gHgL gp42 median la fusión de la membrana de las células B; aunque los complejos de dos partes de gHgL median la fusión de la membrana celular epitelial. El VEB que se produce en las células B tiene un número bajo de complejos gHgLgp42, porque estos complejos de tres partes interactúan con moléculas de clase II de antígeno leucocitario humano presentes en las células B en el retículo endoplásmico y se degradan. Por el contrario, el VEB de las células epiteliales es rico en complejos de tres partes porque estas células normalmente no contienen moléculas de HLA de clase II. Como consecuencia, el VEB producido a partir de células B es más infeccioso para las células epiteliales, y el VEB elaborado a partir de células epiteliales es más infeccioso para las células B. Los virus que carecen de la porción gp42 pueden unirse a las células B humanas, pero no pueden infectar. [25]
Ciclo de replicación
Entrada a la celda
El VEB puede infectar tanto a las células B como a las células epiteliales. Los mecanismos para ingresar a estas dos células son diferentes.
Para ingresar a las células B, la glicoproteína viral gp350 se une al receptor celular CD21 (también conocido como CR2). [26] Luego, la glicoproteína viral gp42 interactúa con las moléculas celulares del MHC de clase II . Esto desencadena la fusión de la envoltura viral con la membrana celular, lo que permite que el VEB ingrese a la célula B. [21] El CD35 humano, también conocido como receptor del complemento 1 (CR1), es un factor de unión adicional para gp350 / 220 y puede proporcionar una ruta para la entrada del VEB en las células CD21 negativas, incluidas las células B inmaduras. La infección por EBV regula negativamente la expresión de CD35. [27]
Para entrar en las células epiteliales, la proteína viral BMRF-2 interactúa con las integrinas β1 celulares . Luego, la proteína viral gH / gL interactúa con las integrinas celulares αvβ6 / αvβ8 . Esto desencadena la fusión de la envoltura viral con la membrana de la célula epitelial, lo que permite que el VEB entre en la célula epitelial. [21] A diferencia de la entrada de células B, la entrada de células epiteliales en realidad está impedida por la glicoproteína viral gp42. [26]
Una vez que el VEB entra en la célula, la cápside viral se disuelve y el genoma viral se transporta al núcleo celular .
Replicación lítica
El ciclo lítico , o infección productiva, da como resultado la producción de viriones infecciosos . El VEB puede sufrir una replicación lítica tanto en las células B como en las células epiteliales. En las células B, la replicación lítica normalmente solo tiene lugar después de la reactivación de la latencia . En las células epiteliales, la replicación lítica a menudo sigue directamente a la entrada viral . [21]
Para que se produzca la replicación lítica, el genoma viral debe ser lineal. El genoma latente del VEB es circular, por lo que debe linealizarse en el proceso de reactivación lítica. Durante la replicación lítica, la ADN polimerasa viral es responsable de copiar el genoma viral. Esto contrasta con la latencia, en la que la ADN polimerasa de la célula huésped copia el genoma viral. [21]
Los productos de genes líticos se producen en tres etapas consecutivas: inmediata-temprana, temprana y tardía. [21] Los productos génicos líticos inmediato-temprano actúan como transactivadores , mejorando la expresión de genes líticos posteriores. Los productos génicos líticos tempranos inmediatos incluyen BZLF1 (también conocido como Zta, EB1, asociado con su gen producto ZEBRA ) y BRLF1 (asociado con su gen producto Rta ). [21] Los productos génicos líticos tempranos tienen muchas más funciones, como la replicación, el metabolismo y el bloqueo del procesamiento de antígenos . Los primeros productos génicos líticos incluyen BNLF2 . [21] Por último, los productos génicos líticos tardíos tienden a ser proteínas con funciones estructurales, como el VCA , que forma la cápside viral . Otros productos génicos líticos tardíos, como BCRF1, ayudan al EBV a evadir el sistema inmunológico. [21]
EGCG , un polifenol en el té verde , ha demostrado en un estudio que inhibe la infección lítica espontánea por VEB en el ADN, la transcripción de genes y los niveles de proteínas de una manera dependiente del tiempo y de la dosis ; la expresión de los genes líticos de EBV Zta, Rta y el complejo de antígeno temprano EA-D (inducido por Rta ), sin embargo, el gen EBNA-1 altamente estable que se encuentra en todas las etapas de la infección por EBV no se ve afectado. [28] Los inhibidores específicos (de las vías) sugieren que la vía Ras / MEK / MAPK contribuye a la infección lítica por EBV a través de la vía BZLF1 y PI3-K a través de BRLF1, esta última anula por completo la capacidad de un vector de adenovirus BRLF1 para inducir la forma lítica de Infección por VEB. [28] Además, se está estudiando la activación de algunos genes, pero no de otros, para determinar cómo inducir la destrucción inmunitaria de las células B latentemente infectadas mediante el uso de TPA o butirato de sodio . [28]
Latencia
A diferencia de la replicación lítica, la latencia no da como resultado la producción de viriones. [21] En cambio, el ADN circular del genoma del VEB reside en el núcleo celular como un episoma y es copiado por la ADN polimerasa celular . [21] En latencia, solo se expresa una parte de los genes del VEB . [16] [29] El VEB latente expresa sus genes en uno de tres patrones, conocidos como programas de latencia. El VEB puede persistir de forma latente dentro de las células B y las células epiteliales , pero son posibles diferentes programas de latencia en los dos tipos de células.
El EBV puede exhibir uno de los tres programas de latencia: Latencia I, Latencia II o Latencia III. Cada programa de latencia conduce a la producción de un conjunto limitado y distinto de proteínas virales y ARN virales . [30] [31]
Gen expresado | EBNA-1 | EBNA-2 | EBNA-3 A | EBNA-3 B | EBNA-3 C | EBNA-LP | LMP-1 | LMP-2 A | LMP-2 B | EBER |
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Producto | Proteína | Proteína | Proteína | Proteína | Proteína | Proteína | Proteína | Proteína | Proteína | ncRNA |
Latencia I | + | - | - | - | - | - | - | - | - | + |
Latencia II | + | - | - | - | - | + | + | + | + | + |
Latencia III | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + |
Además, se postula un programa en el que se apaga toda la expresión de proteínas virales (Latencia 0).
Dentro de las células B, son posibles los tres programas de latencia. [16] La latencia del VEB dentro de las células B generalmente progresa desde la Latencia III a la Latencia II a la Latencia I. Cada etapa de latencia influye de manera única en el comportamiento de las células B. [16] Tras infectar una célula B sin tratamiento previo en reposo , el VEB entra en la Latencia III. El conjunto de proteínas y ARN producidos en la latencia III transforma la célula B en un blastocito en proliferación (también conocido como activación de células B). [16] [21] Más tarde, el virus restringe su expresión genética y entra en Latencia II. El conjunto más limitado de proteínas y ARN producidos en la latencia II induce a la célula B a diferenciarse en una célula B de memoria . [16] [21] Finalmente, el VEB restringe aún más la expresión génica y entra en la Latencia I. La expresión de EBNA-1 permite que el genoma del VEB se replique cuando la célula B de memoria se divide. [16] [21]
Dentro de las células epiteliales, solo es posible la latencia II. [ cita requerida ]
En la infección primaria, el VEB se replica en las células epiteliales orofaríngeas y establece infecciones de latencia III, II e I en los linfocitos B. La infección latente por VEB de los linfocitos B es necesaria para la persistencia del virus, la replicación posterior en las células epiteliales y la liberación del virus infeccioso en la saliva. Las infecciones por latencia III y II de EBV de los linfocitos B, la infección por latencia II de las células epiteliales orales y la infección por latencia II de las células NK o T pueden producir neoplasias malignas, marcadas por la presencia uniforme del genoma del VEB y la expresión génica. [32]
Reactivación
El EBV latente en las células B se puede reactivar para cambiar a la replicación lítica . Se sabe que esto sucede in vivo , pero no se sabe con precisión qué lo desencadena. In vitro , el VEB latente en las células B puede reactivarse estimulando el receptor de las células B, por lo que la reactivación in vivo probablemente tiene lugar cuando las células B infectadas de forma latente responden a infecciones no relacionadas. [21] In vitro , el VEB latente en las células B también se puede reactivar tratando las células con butirato de sodio o 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato . [ cita requerida ]
Transformación de linfocitos B
Cuando el VEB infecta las células B in vitro , eventualmente emergen líneas de células linfoblastoides que son capaces de crecimiento indefinido. La transformación del crecimiento de estas líneas celulares es consecuencia de la expresión de proteínas virales.
EBNA-2, EBNA-3C y LMP-1 son esenciales para la transformación, mientras que EBNA-LP y las EBER no lo son. [33]
Después de una infección natural por el VEB, se cree que el virus ejecuta parte o todo su repertorio de programas de expresión genética para establecer una infección persistente. Dada la ausencia inicial de inmunidad del hospedador , el ciclo lítico produce un gran número de viriones para infectar a otros (presumiblemente) linfocitos B dentro del hospedador.
Los programas latentes reprograman y subvierten los linfocitos B infectados para que proliferen y lleven las células infectadas a los sitios en los que presumiblemente persiste el virus. Con el tiempo, cuando se desarrolla la inmunidad del huésped, el virus persiste desactivando la mayoría (o posiblemente todos) de sus genes, reactivándose sólo ocasionalmente para producir viriones frescos. Finalmente, se logra un equilibrio entre la reactivación viral ocasional y la vigilancia inmunitaria del huésped que elimina las células que activan la expresión génica viral.
El sitio de persistencia del VEB puede ser la médula ósea . Los pacientes EBV-positivos a los que se les ha reemplazado su propia médula ósea con médula ósea de un donante EBV-negativo resultan ser EBV negativos después del trasplante . [34]
Antígenos latentes
Todas las proteínas nucleares de EBV se producen mediante el corte y empalme alternativo de una transcripción que comienza en los promotores Cp o Wp en el extremo izquierdo del genoma (en la nomenclatura convencional). Los genes se ordenan EBNA-LP / EBNA-2 / EBNA-3A / EBNA-3B / EBNA-3C / EBNA-1 dentro del genoma.
El codón de iniciación de la región codificante de EBNA-LP se crea mediante un empalme alternativo de la transcripción de la proteína nuclear. En ausencia de este codón de iniciación, se expresará EBNA-2 / EBNA-3A / EBNA-3B / EBNA-3C / EBNA-1 dependiendo de cuál de estos genes se empalme alternativamente en el transcrito.
Proteína / genes
Proteína / gen / antígeno | Etapa | Descripción |
---|---|---|
EBNA-1 | latente + lítico | La proteína EBNA-1 se une a un origen de replicación (oriP) dentro del genoma viral y media la replicación y partición del episoma durante la división de la célula huésped. Es la única proteína viral expresada durante la latencia del grupo I. |
EBNA-2 | latente + lítico | EBNA-2 es el principal transactivador viral . |
EBNA-3 | latente + lítico | Estos genes también se unen a la proteína RBP-Jκ del huésped . |
LMP-1 | latente | LMP-1 es una proteína transmembrana de seis tramos que también es esencial para la transformación del crecimiento mediada por EBV. |
LMP-2 | latente | LMP-2A / LMP-2B son proteínas transmembrana que actúan para bloquear la señalización de la tirosina quinasa . |
EBER | latente | EBER-1 / EBER-2 son pequeños ARN nucleares, que se unen a ciertas partículas de nucleoproteínas, lo que permite la unión a PKR (proteína quinasa serina / treonina dependiente de ARNdc), inhibiendo así su función. Los EBER son, con mucho, los productos de VEB más abundantes transcritos en células infectadas por VEB. Se utilizan comúnmente como dianas para la detección de EBV en tejidos histológicos. [35] Las partículas ER también inducen la producción de IL-10, que mejora el crecimiento e inhibe las células T citotóxicas. |
v-snoRNA1 | latente | El snoRNA1 del virus de Epstein-Barr es un CD-snoRNA de caja generado por el virus durante la latencia. V-snoRNA1 puede actuar como un precursor similar a miRNA que se procesa en fragmentos de ARN de tamaño de 24 nucleótidos que se dirigen a la 3'UTR del ARNm de la ADN polimerasa viral. [31] |
ebv-sisRNA | latente | Ebv-sisRNA-1 es un ARN de secuencia intrónica estable generado durante el programa de latencia III. Después de los EBER , es el tercer ARN pequeño más abundante producido por el virus durante este programa. [36] |
miARN | latente | Los microARN de EBV están codificados por dos transcripciones, una en el gen BART y otra cerca del grupo BHRF1 . Los tres BHRF1 pri-miARN (generando cuatro miRNAs) se expresan durante tipo III latencia, mientras que el gran grupo de BART de miRNAs (hasta 20 miRNAs) se expresan durante tipo latencia II. Actualmente se desconocen las funciones de estos miARN. |
EBV-EA | lítico | antígeno temprano |
EBV-MA | lítico | antígeno de membrana |
EBV-VCA | lítico | antígeno de la cápside viral |
EBV-AN | lítico | nucleasa alcalina [37] |
Subtipos de EBV
El VEB se puede dividir en dos tipos principales, VEB tipo 1 y VEB tipo 2. Estos dos subtipos tienen diferentes genes EBNA-3 . Como resultado, los dos subtipos difieren en sus capacidades de transformación y capacidad de reactivación. El tipo 1 es dominante en la mayor parte del mundo, pero los dos tipos son igualmente frecuentes en África . Se puede distinguir el VEB tipo 1 del VEB tipo 2 cortando el genoma viral con una enzima de restricción y comparando los patrones de digestión resultantes mediante electroforesis en gel . [21]
Originalmente se creía que era un subtipo de EVB, el virus de Epstein-Barr activo crónico (CAEBV) es en realidad un cáncer de células asesinas naturales y células T que contienen ADN de EVB. [38]
Papel en la enfermedad
El VEB causa mononucleosis infecciosa . [39] Los niños infectados con el VEB tienen pocos síntomas o pueden parecer asintomáticos, pero cuando la infección se retrasa hasta la adolescencia o la edad adulta, puede causar fatiga , fiebre , inflamación de la garganta , inflamación de los ganglios linfáticos del cuello, agrandamiento del bazo , inflamación del hígado o erupción . [40] El síndrome de fatiga crónica postinfecciosa también se ha asociado con la infección por VEB. [41]
El VEB también se ha relacionado con varias otras enfermedades, como el linfoma de Burkitt , [42] el linfoma de Hodgkin , [43] el cáncer de estómago , [14] [44] el carcinoma nasofaríngeo , [45] la esclerosis múltiple , [11] [46] [12] y granulomatosis linfomatoide . [47] Específicamente, se ha demostrado que las células B infectadas con el VEB residen dentro de las lesiones cerebrales de los pacientes con esclerosis múltiple . [12] Otras enfermedades que se han relacionado con el VEB incluyen el síndrome de Gianotti-Crosti , eritema multiforme , úlceras genitales agudas y leucoplasia vellosa oral . [48] La infección viral también se asocia con, y a menudo contribuye al desarrollo de, una amplia gama de enfermedades linfoproliferativas no malignas , como reacciones alérgicas por picadura de mosquito de hipersensibilidad grave , [49] úlceras mucocutáneas positivas al virus de Epstein-Barr y vacciniforme hidroa así como enfermedades linfoproliferativas malignas tales como virus-positivo Epstein-Barr linfoma de Burkitt , [50] el linfoma de Hodgkin de Epstein-Barr virus-positiva , [51] y el linfoma de efusión primaria . [52]
El virus de Epstein-Barr se ha relacionado con trastornos relacionados con la agregación de alfa-sinucleína (p. Ej., Enfermedad de Parkinson , demencia con cuerpos de Lewy y atrofia multisistémica ). [53]
Historia
El virus de Epstein-Barr lleva el nombre de Michael Anthony Epstein e Yvonne Barr , quienes descubrieron el virus junto con Bert Achong . [54] [55] En 1961, Epstein, un patólogo y microscopista electrónico experto , asistió a una conferencia sobre "El cáncer infantil más común en África tropical: un síndrome hasta ahora no reconocido" por Denis Parsons Burkitt , un cirujano que ejerce en Uganda , en el que Burkitt describió la "variante endémica" (forma pediátrica) de la enfermedad que lleva su nombre . En 1963, se envió un espécimen desde Uganda al Hospital Middlesex para su cultivo. Se identificaron partículas de virus en las células cultivadas y los resultados fueron publicados en The Lancet en 1964 por Epstein, Achong y Barr. Se enviaron líneas celulares a Werner y Gertrude Henle en el Hospital de Niños de Filadelfia, quienes desarrollaron marcadores serológicos . En 1967, un técnico de su laboratorio desarrolló mononucleosis y pudieron comparar una muestra de suero almacenada, mostrando que se desarrollaron anticuerpos contra el virus. [56] [57] [58] En 1968, descubrieron que el VEB puede inmortalizar directamente las células B después de la infección, imitando algunas formas de infecciones relacionadas con el VEB, [59] y confirmaron el vínculo entre el virus y la mononucleosis infecciosa. [60]
Investigar
Como virus relativamente complejo, el VEB aún no se comprende completamente. Los laboratorios de todo el mundo continúan estudiando el virus y desarrollando nuevas formas de tratar las enfermedades que causa. Una forma popular de estudiar el VEB in vitro es utilizar cromosomas artificiales bacterianos . [61] El virus de Epstein-Barr se puede mantener y manipular en el laboratorio en latencia continua (una propiedad compartida con el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi , otro de los ocho herpesvirus humanos). Aunque se supone que muchos virus tienen esta propiedad durante la infección de sus huéspedes naturales, no existe un sistema de fácil manejo para estudiar esta parte del ciclo de vida viral. Los estudios genómicos del VEB han podido explorar la reactivación lítica y la regulación del episoma viral latente. [62]
Aunque se encuentra en investigación activa, aún no está disponible una vacuna contra el virus de Epstein-Barr . El desarrollo de una vacuna eficaz podría prevenir hasta 200.000 cánceres en todo el mundo por año. [14] Al igual que otros herpesvirus humanos , el Epstein-Barr podría permitir la erradicación mediante un ciclo del profármaco valaciclovir , pero se necesitan más investigaciones para determinar si la erradicación es realmente alcanzable. [63] Los agentes antivirales actúan inhibiendo la replicación del ADN viral, pero hay poca evidencia de que sean efectivos contra el virus de Epstein-Barr. Además, son costosos, corren el riesgo de causar resistencia a los agentes antivirales y (en el 1% al 10% de los casos) pueden causar efectos secundarios desagradables . [64]
Ver también
- Infección por virus de Epstein-Barr
- Enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr
- James Corson Niederman , el médico que demostró cómo se transmite el virus de Epstein-Barr en la mononucleosis infecciosa
Referencias
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enlaces externos
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- Transcriptoma y epigenoma del VEB