El gen ETFB humano codifica la subunidad beta de la flavoproteína de transferencia de electrones , también conocida como ETF-beta. [5] Junto con la flavoproteína de transferencia de electrones, subunidad alfa, codificada por el gen ' ETFA' , forma la flavoproteína de transferencia de electrones heterodimérica (ETF). La proteína ETF nativa contiene una molécula de FAD y una molécula de AMP, respectivamente. [6] [7]
ETFB | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | ETFB , MADD, FP585, subunidad beta de flavoproteína de transferencia de electrones, subunidad beta de flavoproteína de transferencia de electrones | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 130410 MGI : 106098 HomoloGene : 1503 GeneCards : ETFB | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | 19: 51,35 - 51,37 Mb | Crónicas 7: 43,44 - 43,46 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Los primeros informes sobre la proteína ETF se basaron en ETF aislado de hígado porcino. [8] ETF porcino y humano transfieren electrones de las flavoenzimas de la matriz mitocondrial a la flavoproteína-ubiquinona oxidorreductasa de transferencia de electrones ( ETF-QO ) codificada por el gen ETFDH . ETF-QO posteriormente transmite los electrones a través de ubiquinona al complejo III en la cadena respiratoria . [9] Las flavoenzimas que transfieren electrones al ETF están involucradas en la oxidación beta de los ácidos grasos, el catabolismo de los aminoácidos , el metabolismo de la colina y vías metabólicas especiales. Los defectos en cualquiera de las subunidades de ETF o ETFDH causan deficiencia múltiple de acil CoA deshidrogenasa (OMIM # 231680), [10] anteriormente llamada acidemia glutárica tipo II . MADD se caracteriza por la excreción de una serie de sustratos de los flavoenzyes aguas arriba, por ejemplo, los ácidos glutárico, láctico, etilmalónico, butírico, isobutírico, 2-metil-butírico e isovalérico. [5]
Relaciones evolutivas
ETF es una proteína evolutivamente antigua con ortólogos que se encuentran en todos los reinos de la vida. [11] Los ETF se agrupan en 3 subgrupos, I, II y III. El grupo mejor estudiado son los ETF del grupo I que en las células eucariotas se localizan en el espacio de la matriz mitocondrial. Los ETF del grupo I transfieren electrones entre flavoenzimas. Los ETF del grupo II también pueden recibir electrones de ferredoxina o NADH. [12]
Localización de genes, expresión y subcelular
El gen ETFB humano que codifica la subunidad beta de ETF (ETF-β) está localizado en el cromosoma 19 (19q13.3). Está compuesto por 6 exones. Se sabe poco sobre su promotor y regulación transcripcional. Los análisis de expresión global muestran que se expresa a niveles sustanciales en la mayoría de los tejidos ( PROTEOMICXS DB ). ETF-β se importa postraduccionalmente en el espacio de la matriz mitocondrial, pero no tiene una secuencia de dirección mitocondrial N-terminal escindida. [13]
Regulación y modificaciones postraduccionales
Se ha informado de acetilación y succinilación de residuos de lisina y fosforilación de residuos de serina y treonina en ETF-β en análisis de espectrometría de masas de modificaciones postraduccionales P13804 . Se ha indicado que la trimetilación de dos lisinas, Lys-200 y Lys-203, en ETF-β afecta la actividad de ETF. [14] [15] El factor regulador 1 de la flavoproteína de transferencia de electrones (ETFRF1) se ha identificado como una proteína que se une específicamente a ETF y se ha indicado que esta interacción inactiva ETF al desplazar la FAD. [dieciséis]
Estructura e interacción con socios redox
Como se mostró por primera vez para ETF porcino, una cadena de ETF-β se ensambla con una cadena de ETF-α y una molécula de FAD y AMP para la enzima nativa dimérica. [17] [18] [19] [20] La estructura cristalina de la ETF humana se informó en 1996. [21] Esto mostró que la ETF consta de tres dominios distintos (I, II y III). El FAD está unido en una hendidura entre las dos subunidades e interactúa principalmente con la parte C-terminal de ETF-α. El AMP está enterrado en el dominio III. Se ha determinado una estructura cristalina del complejo de uno de sus interactuantes, la acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD; nombre del gen ACADM). [22] [23] Esto identificó un llamado bucle de reconocimiento formado por ETF-β que ancla ETF en una subunidad de la enzima homotetramérica MCAD. Esta interacción desencadena cambios conformacionales y el dominio FAD activo redox altamente móvil de ETF se desplaza hacia el dominio FAD de una subunidad vecina del tetrámero MCAD que pone las dos moléculas FAD en estrecho contacto para la transferencia de electrones interproteicos.
Función molecular
El ETF humano recibe electrones de al menos 14 flavoenzimas y los transfiere a ETF-ubiquinona oxidorreductasas (ETF: QO) en la membrana mitocondrial interna. ETF: QO a su vez los transmite a la ubiquinona desde donde ingresan a la cadena respiratoria en el complejo III. [24] La mayoría de las flavoenzimas que transfieren electrones al ETF participan en la oxidación de los ácidos grasos, el catabolismo de los aminoácidos y el metabolismo de la colina. ETF y ETF: QO representan, por tanto, un centro importante para la transferencia de electrones de diversas reacciones redox y su alimentación a la cadena respiratoria para la producción de energía.
Deficiencias genéticas y patogenia molecular
Las mutaciones deletéreas en los genes ETFB y ETFA que codifican ETF o el gen ETFDH que codifica ETF: QO se asocian con deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa (MADD; OMIM # 231680 ; anteriormente denominada aciduria glutárica tipo II). [25] Bioquímicamente, MADD se caracteriza por niveles elevados de una serie de conjugados de carnitina de los sustratos de las diferentes deshidrogenasas asociadas del ETF / ETF: QO hub, por ejemplo, glutárico, láctico, etilmalónico, butírico, isobutírico, 2-metil-butírico. y ácidos isovaléricos. [26] La acumulación de sustratos y derivados de las deshidrogenasas aguas arriba y la deficiencia energética en ayunas causan el fenotipo clínico. En su mayoría, dependiendo de la gravedad de la mutación, la enfermedad se divide en tres subgrupos: tipo I (inicio neonatal con anomalías congénitas), tipo II (inicio neonatal sin anomalías congénitas) y tipo III (inicio tardío). No existe cura para la enfermedad y el tratamiento consiste en emplear una dieta que limite la ingesta de proteínas y grasas, evitando el ayuno prolongado, ambos para aliviar el flujo a través de las deshidrogenasas asociadas. Además, la suplementación de riboflavina, el precursor del cofactor FAD puede estabilizar ETF mutante y ETF: variantes de QO con ciertas mutaciones sin sentido. [27] [28]
Referencias
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