Un reactivo de Grignard o compuesto de Grignard es un compuesto químico con la fórmula genérica R − Mg − X , donde X es un halógeno y R es un grupo orgánico , normalmente un alquilo o arilo . Dos ejemplos típicos son el cloruro de metilmagnesio Cl − Mg − CH
3y bromuro de fenilmagnesio (C
6H
5) −Mg − Br . Son una subclase de los compuestos organomagnésicos .
Los compuestos de Grignard son reactivos populares en síntesis orgánica para crear nuevos enlaces carbono-carbono. Por ejemplo, cuando reaccionan con otro compuesto halogenado R'-X ' en presencia de un catalizador adecuado , normalmente producen R-R' y el haluro de magnesio MgXX ' como subproducto; y este último es insoluble en los disolventes normalmente utilizados. En este aspecto, son similares a los reactivos de organolitio .
Los reactivos puros de Grignard son sólidos extremadamente reactivos. Normalmente se manipulan como soluciones en disolventes como el éter dietílico o el tetrahidrofurano ; que son relativamente estables siempre que se excluya el agua. En tal medio, un reactivo de Grignard está invariablemente presente como un complejo con el átomo de magnesio conectado a los dos éter oxígenos por enlaces de coordinación .
El descubrimiento de la reacción de Grignard en 1900 fue galardonado con el premio Nobel en 1912. Para más detalles sobre la historia, consulte Victor Grignard .
Síntesis
Los reactivos de Grignard se preparan tratando un haluro orgánico (normalmente organobromino) con magnesio metálico. Se requieren éteres cíclicos o acíclicos para estabilizar el compuesto de organomagnesio . El agua y el aire, que destruyen rápidamente el reactivo por protonólisis u oxidación, se excluyen utilizando técnicas sin aire . [1] Aunque los reactivos todavía necesitan estar secos, el ultrasonido puede permitir que los reactivos de Grignard se formen en solventes húmedos activando el magnesio de manera que consuma el agua. [2]
Como es común en las reacciones que involucran sólidos y solución, la formación de reactivos de Grignard a menudo está sujeta a un período de inducción . Durante esta etapa, se elimina el óxido pasivante del magnesio. Después de este período de inducción, las reacciones pueden ser muy exotérmicas . Esta exotermicidad debe tenerse en cuenta cuando se amplía una reacción del laboratorio a la planta de producción. [3] La mayoría de los organohaluros funcionan, pero los enlaces carbono-flúor generalmente no son reactivos, excepto con magnesio especialmente activado (a través de metales de Rieke ).
Magnesio
Normalmente, la reacción para formar los reactivos de Grignard implica el uso de una cinta de magnesio. Todo el magnesio está recubierto con una capa pasivante de óxido de magnesio , que inhibe las reacciones con el haluro orgánico. Se han desarrollado muchos métodos para debilitar esta capa pasivante , exponiendo así magnesio altamente reactivo al haluro orgánico. Los métodos mecánicos incluyen trituración de las piezas de Mg in situ, agitación rápida y sonicación . [4] El yodo , el yoduro de metilo y el 1,2-dibromoetano son agentes activadores comunes. El uso de 1,2-dibromoetano es ventajoso ya que su acción puede controlarse mediante la observación de burbujas de etileno . Además, los productos secundarios son inocuos:
- Mg + BrC 2 H 4 Br → C 2 H 4 + MgBr 2
La cantidad de Mg consumida por estos agentes activadores suele ser insignificante. Una pequeña cantidad de cloruro de mercurio se amalgamar la superficie del metal, la mejora de su reactividad. La adición de reactivo de Grignard preformado se utiliza a menudo como iniciador.
El magnesio especialmente activado, como el magnesio Rieke , evita este problema. [5] La capa de óxido también se puede romper usando ultrasonidos, usando una varilla de agitación para raspar la capa oxidada, [6] o agregando unas gotas de yodo o 1,2-Diyodoetano . Otra opción es utilizar magnesio sublimado o antraceno de magnesio . [7]
Mecanismo
En términos de mecanismo, la reacción procede a través de la transferencia de un solo electrón : [8] [9] [10]
- R − X + Mg → R − X • - + Mg • +
- R − X • - → R • + X -
- R • + Mg • + → RMg +
- RMg + + X - → RMgX
Prueba de reactivos de Grignard
Debido a que los reactivos de Grignard son tan sensibles a la humedad y al oxígeno, se han desarrollado muchos métodos para probar la calidad de un lote. Las pruebas típicas implican valoraciones con reactivos próticos anhidros pesados, por ejemplo, mentol en presencia de un indicador de color. La interacción del reactivo de Grignard con fenantrolina o 2,2'-bipiridina provoca un cambio de color. [11]
Reacción de transferencia de Mg (intercambio de halógeno-Mg)
Una preparación alternativa de los reactivos de Grignard implica la transferencia de Mg de un reactivo de Grignard preformado a un haluro orgánico. Este método ofrece la ventaja de que la transferencia de Mg tolera muchos grupos funcionales. Una reacción típica involucra cloruro de isopropilmagnesio y bromuro o yoduros de arilo: [12]
- i -PrMgCl + ArCl → i -PrCl + ArMgCl
De compuestos de alquilzinc ( transmetalación reductora )
Otro método para sintetizar los reactivos de Grignard implica la reacción de Mg con un compuesto orgánico de zinc . Este método se ha utilizado para preparar reactivos de Grignard a base de adamantano , que, debido a las reacciones secundarias de acoplamiento CC, son difíciles de preparar mediante el método convencional a partir del haluro de alquilo y Mg. La transmetalación reductora logra: [13]
- AdZnBr + Mg → AdMgBr + Zn
Reacciones de los reactivos de Grignard
Con compuestos de carbonilo
Los reactivos de Grignard reaccionan con una variedad de derivados de carbonilo . [14]
La aplicación más común de los reactivos de Grignard es la alquilación de aldehídos y cetonas, es decir, la reacción de Grignard : [15]
Tenga en cuenta que la función acetal (un carbonilo protegido) no reacciona.
Tales reacciones generalmente implican un tratamiento ácido acuoso, aunque este paso rara vez se muestra en los esquemas de reacción. En los casos en los que el reactivo de Grignard se agrega a un aldehído o una cetona proquiral , el modelo de Felkin-Anh o la regla de Cram generalmente pueden predecir qué estereoisómero se formará. Con 1,3- dicetonas fácilmente desprotonadas y sustratos ácidos relacionados, el reactivo de Grignard RMgX funciona simplemente como una base, dando el anión enolato y liberando el alcano RH.
Los reactivos de Grignard son nucleófilos en sustituciones alifáticas nucleofílicas, por ejemplo, con haluros de alquilo en un paso clave en la producción industrial de naproxeno :
Reacciones como base
Los reactivos de Grignard sirven como base para sustratos próticos (este esquema no muestra las condiciones de tratamiento, que normalmente incluyen agua). Los reactivos de Grignard son básicos y reaccionan con alcoholes, fenoles, etc. para dar alcóxidos (ROMgBr). El derivado de fenóxido es susceptible de formilación por paraformaldehído para dar salicilaldehído . [dieciséis]
Alquilación de metales y metaloides.
Al igual que los compuestos de organolitio , los reactivos de Grignard son útiles para formar enlaces carbono-heteroátomo.
Los reactivos de Grignard reaccionan con muchos electrófilos a base de metales. Por ejemplo, se someten a transmetalación con cloruro de cadmio (CdCl 2 ) para dar dialquilcadmio : [17]
- 2 RMgX + CdCl 2 → R 2 Cd + 2 Mg (X) Cl
Equilibrio de Schlenk
La mayoría de las reacciones de Grignard se llevan a cabo en disolventes etéreos, especialmente éter dietílico y THF . Con el dieter dioxano quelante , algunos reactivos de Grignard experimentan una reacción de redistribución para dar compuestos de diorganomagnesio (R = grupo orgánico, X = haluro):
- 2 RMgX + dioxano ⇌ R 2 Mg + MgX 2 (dioxano)
Esta reacción se conoce como equilibrio de Schlenk .
Precursores de magnesiatos
Los reactivos de Grignard reaccionan con compuestos de organolitio para dar complejos de ate (Bu = butilo): [18]
- BuMgBr + 3 BuLi → LiMgBu 3 + BuBr
Acoplamiento con haluros orgánicos
Los reactivos de Grignard no suelen reaccionar con los haluros orgánicos, en contraste con su alta reactividad con otros haluros del grupo principal. Sin embargo, en presencia de catalizadores metálicos, los reactivos de Grignard participan en reacciones de acoplamiento CC . Por ejemplo, el bromuro de nonilmagnesio reacciona con p -clorobenzoato de metilo para dar ácido p -nonilbenzoico, en presencia de Tris (acetilacetonato) hierro (III) (Fe (acac) 3 ), después del tratamiento con NaOH para hidrolizar el éster , como se muestra a continuación. . Sin el Fe (acac) 3 , el reactivo de Grignard atacaría el grupo éster sobre el haluro de arilo . [19]
Para el acoplamiento de haluros de arilo con reactivos de aril Grignard, el cloruro de níquel en tetrahidrofurano (THF) también es un buen catalizador. Además, un catalizador eficaz para los acoplamientos de haluros de alquilo es el tetraclorocuprato de dilitio (Li 2 CuCl 4 ), preparado mezclando cloruro de litio (LiCl) y cloruro de cobre (II) (CuCl 2 ) en THF. El acoplamiento Kumada-Corriu da acceso a estirenos [sustituidos] .
Oxidación
El tratamiento de un reactivo de Grignard con oxígeno produce el organoperóxido de magnesio. La hidrólisis de este material produce hidroperóxidos o alcohol. Estas reacciones involucran radicales intermedios.
La simple oxidación de los reactivos de Grignard para dar alcoholes tiene poca importancia práctica ya que los rendimientos son generalmente bajos. Por el contrario, la secuencia de dos pasos a través de un borano ( vide supra ) que posteriormente se oxida al alcohol con peróxido de hidrógeno es de utilidad sintética.
La utilidad sintética de las oxidaciones de Grignard se puede incrementar mediante una reacción de los reactivos de Grignard con oxígeno en presencia de un alqueno a un alcohol extendido con etileno . [20] Esta modificación requiere arilo o vinilo Grignards. Agregar solo el Grignard y el alqueno no da como resultado una reacción que demuestre que la presencia de oxígeno es esencial. El único inconveniente es el requisito de al menos dos equivalentes de Grignard, aunque esto puede evitarse en parte mediante el uso de un sistema de Grignard dual con un Grignard reductor barato como el bromuro de n-butilmagnesio.
Eliminación
En la síntesis de olefinas de Boord , la adición de magnesio a ciertos β-haloéteres da como resultado una reacción de eliminación del alqueno. Esta reacción puede limitar la utilidad de las reacciones de Grignard.
Uso industrial
Un ejemplo de la reacción de Grignard es un paso clave en la producción industrial (no estereoselectiva) de tamoxifeno [21] (actualmente utilizado para el tratamiento del cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo en mujeres): [22]
Ver también
- Dibutilmagnesio
- Base de Hauser
Galería
Las virutas de magnesio se colocan en un matraz.
Se agregan tetrahidrofurano y una pequeña porción de yodo.
Se añade una solución de bromuro de alquilo mientras se calienta.
Una vez completada la adición, la mezcla se calienta durante un rato.
La formación del reactivo de Grignard está completa. Todavía queda una pequeña cantidad de magnesio en el matraz.
El reactivo de Grignard así preparado se enfría a 0 ° C antes de la adición del compuesto de carbonilo. La solución se vuelve turbia a medida que precipita el reactivo de Grignard.
Se agrega una solución de compuesto de carbonilo al reactivo de Grignard.
La solución se calienta a temperatura ambiente. En este punto, la reacción está completa.
Referencias
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