Entrectinib , vendido bajo la marca Rozlytrek , es un medicamento contra el cáncer que se usa para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas ROS1 positivo y los tumores sólidos positivos a la fusión NTRK. [3] Es un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa (TKI), de las quinasas receptoras de tropomiosina (TRK) A, B y C, del oncogén C-ros 1 ( ROS1 ) y del linfoma quinasa anaplásico (ALK). [3]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Rozlytrek |
Otros nombres | RXDX-101, NMS-E628 |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a619049 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral |
Clase de droga | Agente antineoplásico |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
PubChem SID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 31 H 34 F 2 N 6 O 2 |
Masa molar | 560.650 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Los efectos secundarios más comunes incluyen cansancio, estreñimiento, disgeusia (alteraciones del gusto), edema (hinchazón con retención de líquidos), mareos , diarrea , náuseas (sensación de malestar), disestesia (sensación desagradable y anormal al tocar), disnea (dificultad para respirar), anemia (recuento bajo de glóbulos rojos), aumento de peso, aumento de la creatinina en sangre (posible signo de problemas renales), dolor, trastornos cognitivos (problemas con la capacidad de pensar, aprender y recordar), vómitos, tos y fiebre. [4] [5]
Fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2019, [5] [6] [7] en Australia en mayo de 2020, [1] y en la Unión Europea en julio de 2020. [4]
Usos médicos
En los EE. UU., El entrectinib está indicado para el tratamiento de adultos y adolescentes (de 12 a 17 años) cuyos cánceres son ROS1 positivos (tienen una característica genética específica (biomarcador)). [3] Debe usarse en aquellos con tumores sólidos que: [8]
- son causadas por ciertos genes neurotróficos del receptor de tirosina quinasa (NTRK) anormales, y
- se han diseminado o si es probable que la cirugía para extirpar el cáncer cause complicaciones graves, y
- no existe un tratamiento aceptable, o el cáncer creció o se diseminó con otro tratamiento
Entrectinib no está aprobado para su uso en menores de doce años. [3] [4] [8]
En la Unión Europea, el entrectinib como monoterapia está indicado para el tratamiento de adultos y adolescentes de doce años o más con tumores sólidos que expresan una fusión del gen neurotrófico del receptor de tirosina quinasa (NTRK) [4].
- que tienen una enfermedad localmente avanzada, metastásica o en la que es probable que la resección quirúrgica provoque una morbilidad grave, y [4]
- que no han recibido un inhibidor de NTRK anterior [4]
- que no tienen opciones de tratamiento satisfactorias. [4]
También está indicado para el tratamiento de adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado (CPCNP) positivo para ROS1 que no hayan sido tratados previamente con inhibidores de ROS1. [4]
Efectos secundarios
Los efectos secundarios comunes de entrectinib incluyen fatiga, estreñimiento, disgeusia, edema, mareos, diarrea, náuseas, disestesia, disnea, mialgia, deterioro cognitivo, aumento de peso, tos, vómitos, fiebre, artralgia y trastornos de la visión. [5]
Los efectos secundarios más graves del entrectinib son insuficiencia cardíaca congestiva, efectos del sistema nervioso central, fracturas esqueléticas, hepatotoxicidad, hiperuricemia, prolongación del intervalo QT y trastornos de la visión. [5]
Historia
En los EE. UU., El entrectinib tiene la designación de fármaco huérfano y la designación de enfermedad pediátrica rara para el tratamiento del neuroblastoma y la designación de fármaco huérfano para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) TrkA-, TrkB-, TrkC-, ROS1- y ALK-positivo y cáncer colorrectal metastásico (mCRC). [9] [ verificación fallida ] Tiene una designación huérfana de la UE para el neuroblastoma. [10] Entrectinib aprobado por la FDA para personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico, ROS1 positivo y tumores sólidos positivos para fusión del gen NTRK. [11] Es el primer tratamiento aprobado por la FDA diseñado para atacar tanto a ROS1 como a NTRK que también muestra una respuesta en el cáncer que se ha diseminado al cerebro. [12] En junio de 2019, el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón (MHLW) aprobó el agente para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos recurrentes avanzados con fusión de NTRK positivos. [13]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . (FDA) aprobó el entrectinib basándose en la evidencia de cuatro ensayos clínicos de 355 pacientes con varios tipos de tumores sólidos: ensayo 1 (EudraCT 2012-000148-88), ensayo 2 (NCT02097810), ensayo 3 (NCT02568267) ), [14] y Ensayo 4 (NCT02650401). [15] Los ensayos se llevaron a cabo en los Estados Unidos, Europa y la región de Asia / Pacífico. [15] [8]
La FDA otorgó la aprobación acelerada de entrectinib, la revisión de prioridades , la terapia innovadora y la designación de fármaco huérfano . [5] La aprobación de Rozlytrek se otorgó a Genentech, Inc. [5]
Mecanismo de acción
El proceso de tumorigénesis frecuentemente involucra eventos de activación de proteína quinasa, que pueden resultar de mutaciones o reordenamientos cromosómicos . [16] [17] Los reordenamientos genéticos, que conducen a la expresión de receptores de tirosina quinasa de fusión activados constitutivamente , se han identificado cada vez más como una característica común de las neoplasias malignas durante las últimas tres décadas, y se ha demostrado el éxito al utilizar estos reordenamientos como objetivos para el desarrollo de fármacos. . [17] [18]
La expresión de tales fusiones de genes en un tumor puede crear un fenómeno denominado `` adicción al oncogén '' en el que el tumor se vuelve dependiente de la señalización por la vía aberrante de la quinasa, lo que hace que su supervivencia y proliferación continua sean exquisitamente sensibles a la inhibición dirigida con un inhibidor de la tirosina quinasa de molécula pequeña. Drogas. [17] En la mayoría de los casos, se puede demostrar que la expresión de las proteínas codificadas por estos genes de fusión de tirosina quinasa funciona de forma independiente como impulsores oncogénicos, capaces de activar vías críticas aguas abajo involucradas en el fenotipo maligno, lo que resulta en la transformación de células in vitro . [17] Algunas de las quinasas más importantes que se ha demostrado que se someten a reordenamiento en los cánceres humanos incluyen la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), la quinasa ROS1 y las tirosina quinasas receptoras neurotróficas (NTRK). [17] [18] [19] [20]
El entrectinib es un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa con especificidad, a concentraciones nanomolares bajas, para las tres proteínas Trk (codificadas por los genes NTRK1, 2 y 3 , respectivamente), así como para las tirosina quinasas receptoras ROS1 y ALK. [21] El fármaco se administra por vía oral, una vez al día, y se está estudiando [ ¿cuándo? ] en pacientes cuyos tumores han demostrado tener fusiones en NTRK1 / 2/3, ALK o ROS1 . [22] Como inhibidor de ROS1, entrectinib ha demostrado en estudios antiproliferativos celulares tener una potencia 36 veces mayor contra ROS1 en comparación con otro inhibidor de ROS1 disponible comercialmente, crizotinib. [23]
Objetivo | TrkA | TrkB | TrkC | ROS1 | ALK |
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IC 50 (nM) | 1,7 | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 1,6 [24] |
Entrectinib también ha demostrado eficacia in vitro frente a posibles mutaciones de resistencia al inhibidor de Trk, como NTRK1 F589L, NTRK1 V573M, NTRK1 G667S. [23]
Desarrollo clínico
Entrectinib está actualmente [ ¿cuándo? ] se está probando en un ensayo clínico global de canasta de fase II llamado STARTRK-2. [14] Los resultados provisionales de dos ensayos de fase 1 en curso se informaron en la Conferencia de la Asociación Americana de Investigación del Cáncer de la AACR de 2016 en abril de 2016: [23] entre los pacientes tratados con entrectinib, cuatro pacientes tenían tumores que albergaban fusiones NTRK, incluidos pacientes con -cáncer de pulmón de células pequeñas (NSCLC), mCRC , cáncer de glándulas salivales y astrocitoma. [ cita requerida ]
Los resultados preliminares observados con entrectinib en los estudios de fase I de pacientes con fusiones NTRK / ROS1 / ALK han llevado al inicio de un estudio abierto, multicéntrico, global, en canasta de fase II [14] para examinar el uso de entrectinib en pacientes tener tumores con estos reordenamientos genéticos. El estudio incluirá a cualquier paciente con un tumor sólido que tenga evidencia de una fusión NTRK / ROS1 / ALK, asumiendo que el paciente cumple con todos los demás criterios de ingreso. Los ejemplos de tales tipos de tumores incluyen NSCLC, mCRC, cáncer de glándulas salivales, sarcoma, melanoma, cáncer de tiroides, glioblastoma, astrocitoma, colangiocarcinoma, linfoma y otros. [ cita requerida ]
sociedad y Cultura
Estatus legal
Fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2019, [7] y en Australia en mayo de 2020. [1]
Ciencias económicas
Ignyta Pharmaceuticals llevó a cabo las investigaciones de entrectinib. [25] El 21 de diciembre de 2017, Roche anunció planes para comprar Ignyta por 1.700 millones de dólares. [26]
Nombres
Entrectinib es la denominación común internacional (DCI). [27]
Ver también
- Medicina de precisión
Referencias
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- ^ Ignyta recibe la designación de fármaco huérfano de la FDA para entrectinib para el tratamiento de subconjuntos definidos molecularmente de cáncer de pulmón de células no pequeñas
- ^ Entrectinib de Ignyta, un fármaco huérfano en Europa para el neuroblastoma
- ^ "La FDA aprueba Rozlytrek (Entrectinib) de Roche para personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico, ROS1 positivo y tumores sólidos positivos para fusión del gen NTRK" . F. Hoffmann-La Roche Ltd.
- ^ "FDA aprueba entrectinib para ROS1 + NSCLC y NTRK + tumores sólidos" . TargetedOnc .
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enlaces externos
- "Entrectinib" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Entrectinib" . Diccionario de drogas del NCI . Instituto Nacional del Cáncer.
- "Entrectinib" . Instituto Nacional del Cáncer. 16 de septiembre de 2019.