Las efrinas (también conocidas como ligandos de efrina o proteínas que interactúan con el receptor de la familia Eph ) son una familia de proteínas que sirven como ligandos del receptor Eph . Los receptores Eph, a su vez, componen la subfamilia más grande conocida de proteína tirosina quinasas receptoras (RTK).
Efrín | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||||
Símbolo | Efrín | |||||||
Pfam | PF00812 | |||||||
Clan pfam | CL0026 | |||||||
InterPro | IPR001799 | |||||||
PROSITE | PDOC01003 | |||||||
SCOP2 | 1kgy / SCOPe / SUPFAM | |||||||
CDD | cd02675 | |||||||
Membranome | 70 | |||||||
|
Dado que los ligandos de efrina (efrinas) y los receptores de Eph (Ephs) son proteínas unidas a la membrana , la unión y activación de las vías de señalización intracelular de Eph / efrina solo puede ocurrir a través de la interacción directa célula-célula . La señalización de efrina / efrina regula una variedad de procesos biológicos durante el desarrollo embrionario, incluida la guía de conos de crecimiento de axones , [1] formación de límites de tejido, [2] migración celular y segmentación . [3] Además, Eph / efrina de señalización ha sido recientemente identificado para jugar un papel crítico en el mantenimiento de varios procesos durante la edad adulta, incluyendo la potenciación a largo plazo , [4] la angiogénesis , [5] y células madre diferenciación. [6]
Clasificación
Los ligandos de efrina se dividen en dos subclases de efrina-A y efrina-B según su estructura y enlace con la membrana celular. Las efrina-A están ancladas a la membrana mediante un enlace glicosilfosfatidilinositol (GPI) y carecen de un dominio citoplasmático, mientras que las efrina-B están unidas a la membrana mediante un único dominio transmembrana que contiene un motivo de unión a PDZ citoplasmático corto . Los genes que codifican las proteínas efrina-A y efrina-B se denominan EFNA y EFNB, respectivamente. Los receptores Eph, a su vez, se clasifican como EphA o EphB según su afinidad de unión por los ligandos efrina-A o efrina-B. [7]
De las ocho efrinas que se han identificado en humanos, hay cinco ligandos de efrina-A conocidos (efrina-A1-5) que interactúan con nueve EphAs (EphA1-8 y EphA10) y tres ligandos de efrina-B (efrina-B1-3) que interactúan con cinco EphBs (EphB1-4 y EphB6). [4] [8] Las efrinas de una subclase en particular demuestran una capacidad para unirse con alta afinidad a todas las efrinas de la subclase correspondiente, pero en general tienen poca o ninguna unión cruzada con las efrinas de la subclase opuesta. [9] Sin embargo, hay algunas excepciones a esta especificidad de unión dentro de la subclase, ya que recientemente se ha demostrado que la efrina-B3 es capaz de unirse y activar el receptor A4 de EPH y la efrina-A5 puede unirse y activar el receptor B2 de Eph . [10] EphAs / ephrin-As se unen típicamente con alta afinidad, lo que puede atribuirse en parte al hecho de que las efrinAs interactúan con EphAs mediante un mecanismo de "cerradura y llave" que requiere un pequeño cambio conformacional de los EphAs al unirse al ligando. Por el contrario, las EphB se unen típicamente con menor afinidad que las EphAs / ephring-As, ya que utilizan un mecanismo de "ajuste inducido" que requiere un mayor cambio conformacional de las EphB para unirse a la efrina-B. [11]
Función
Guía de axones
Durante el desarrollo del sistema nervioso central, la señalización de Eph / ephrin juega un papel crítico en la migración mediada por células de varios tipos de axones neuronales a sus destinos objetivo. La señalización de Eph / ephrin controla la guía de los axones neuronales a través de su capacidad para inhibir la supervivencia de los conos de crecimiento axonal , lo que repele el axón que migra lejos del sitio de activación de Eph / ephrin. [12] Los conos de crecimiento de los axones que migran no simplemente responden a niveles absolutos de Eph o efrinas en las células con las que entran en contacto, sino que responden a niveles relativos de expresión de Eph y efrina, [13] lo que permite la migración de axones que expresan Eph o Las efrinas se dirigen a lo largo de gradientes de células que expresan Eph o efrina hacia un destino donde la supervivencia del cono de crecimiento axonal ya no se inhibe por completo. [12]
Aunque la activación de ef-efrina generalmente se asocia con una menor supervivencia del cono de crecimiento y la repulsión de los axones migratorios, recientemente se ha demostrado que la supervivencia del cono de crecimiento no depende solo de la activación de ef-efrina, sino más bien de los efectos diferenciales de la señalización "directa" por el receptor de Eph o señalización "inversa" por el ligando de efrina sobre la supervivencia del cono de crecimiento. [12] [14]
Mapeo retinotópico
La formación de un mapa retinotópico organizado en el colículo superior (SC) (denominado tectum óptico en los vertebrados inferiores) requiere la migración adecuada de los axones de las células ganglionares de la retina (RGC) desde la retina a regiones específicas en el SC que es mediada por gradientes de expresión de Eph y efrina tanto en el SC como en las RGC en migración que salen de la retina. [15] La disminución de la supervivencia de los conos de crecimiento axonal discutida anteriormente permite un gradiente de expresión del ligando de efrina-A de posterior a anterior baja en el SC para dirigir los axones de RGC migratorios de la región temporal de la retina que expresan un alto nivel de receptores de EphA hacia objetivos en el SC anterior y RGC de la retina nasal que tienen baja expresión de EphA hacia su destino final en el SC posterior. [16] [17] [18] De manera similar, un gradiente de expresión de efrina-B1 a lo largo del eje medial-ventral del SC dirige la migración de las RGC que expresan EphB dorsal y ventral hacia el SC lateral y medial, respectivamente. [19]
Angiogénesis
Las efrinas promueven la angiogénesis en condiciones fisiológicas y patológicas (por ejemplo, angiogénesis por cáncer, neovascularización en malformaciones arteriovenosas cerebrales ). [20] [21] En particular, Ephrin-B2 y EphB4 determinan el destino arterial y venoso de las células endoteliales, respectivamente, mediante la regulación de la angiogénesis al mitigar la expresión en la vía de señalización de VEGF . [20] [22] La efrina-B2 afecta a los receptores de VEGF (p . Ej., VEGFR3 ) a través de vías de señalización directa e inversa. [22] La ruta Ephrin-B2 se extiende a la linfangiogénesis , lo que lleva a la internalización de VEGFR3 en células endoteliales linfáticas cultivadas. [22] Aunque se aclara el papel de las efrinas en la angiogénesis del desarrollo, la angiogénesis tumoral sigue siendo nebulosa. Basado en observaciones en ratones deficientes en Ephrin-A2 , Ephrin-A2 puede funcionar en la señalización directa en la angiogénesis tumoral; sin embargo, esta efrina no contribuye a deformidades vasculares durante el desarrollo. [23] Además, Ephrin-B2 y EphB4 también pueden contribuir a la angiogénesis tumoral además de sus posiciones en el desarrollo, aunque el mecanismo exacto sigue sin estar claro. [23] Los pares de receptores Ephrin B2 / EphB4 y Ephrin B3 / EphB1 contribuyen más a la vasculogénesis además de la angiogénesis, mientras que Ephrin A1 / EphA2 parecen contribuir exclusivamente a la angiogénesis. [24]
Se ha descubierto que varios tipos de efrinas y receptores de Eph están regulados positivamente en los cánceres humanos, incluidos los cánceres de mama, colon e hígado. [24] Sorprendentemente, la regulación a la baja de otros tipos de efrinas y sus receptores también puede contribuir a la tumorigénesis; a saber, EphA1 en cánceres colorrectales y EphB6 en melanoma . [24] Mostrando una utilidad similar, diferentes efrinas incorporan vías mecánicas similares para complementar el crecimiento de diferentes estructuras.
Factor de migración en la migración de células epiteliales intestinales
La familia de proteínas efrina de clase A y clase B guía a los ligandos con los receptores de superficie celular de la familia EphB para proporcionar una migración constante, ordenada y específica de las células epiteliales intestinales desde la cripta [ aclaración necesaria ] a las vellosidades . La proteína Wnt desencadena la expresión de los receptores EphB en las profundidades de la cripta, lo que conduce a una disminución de la expresión de Eph y a una mayor expresión del ligando de efrina, cuanto más superficial es la ubicación de una célula progenitora. [25] La migración es causada por un mecanismo de señalización bidireccional en el que el acoplamiento del ligando efrina con el receptor EphB regula la dinámica del citoesqueleto de actina para causar una "repulsión". Las células permanecen en su lugar una vez que la interacción cesa. Mientras que las células caliciformes secretoras de moco y las células absorbentes se mueven hacia la luz , las células de Paneth maduras se mueven en la dirección opuesta, hasta el fondo de la cripta, donde residen. [26] Con la excepción del ligando de efrina que se une a EphA5, todas las demás proteínas de las clases A y B se han encontrado en el intestino. Sin embargo, las proteínas de efrina A4, A8, B2 y B4 tienen niveles más altos en la etapa fetal y disminuyen con la edad.
Los experimentos realizados con ratones knockout para el receptor Eph revelaron un trastorno en la distribución de diferentes tipos de células. [26] Se mezclaron células absorbentes de diversa diferenciación con las células madre dentro de las vellosidades. Sin el receptor, se demostró que el ligando de efrina era insuficiente para la correcta colocación de las células. [27] Estudios recientes con ratones knockout también han mostrado evidencia del papel indirecto de la interacción efrina-eph en la supresión del cáncer colorrectal . El desarrollo de pólipos adenomatosos creados por el crecimiento incontrolado de células epiteliales está controlado por la interacción efrina-eph. Los ratones con mutación APC , sin la proteína efrina-B, carecen de los medios para prevenir la propagación de células tumorales positivas a ephB a lo largo de la unión cripta-vellosidad. [28]
Señalización inversa
Una propiedad única de los ligandos de efrina es que muchos tienen la capacidad de iniciar una señal "inversa" que es separada y distinta de la señal intracelular activada en las células que expresan el receptor de Eph. Aunque los mecanismos por los que se produce la señalización "inversa" no se comprenden completamente, se ha demostrado que tanto la efrina-As como la efrina-B median respuestas celulares que son distintas de las asociadas con la activación de sus correspondientes receptores. Específicamente, se demostró que la efrina-A5 estimula la expansión del cono de crecimiento en las neuronas motoras espinales [12] y se demostró que la efrina-B1 promueve la maduración de la columna dendrítica . [29]
Referencias
- ^ Egea J, Klein R (mayo de 2007). "Señalización bidireccional de ef-ephrin durante la guía del axón". Tendencias en biología celular . 17 (5): 230–238. doi : 10.1016 / j.tcb.2007.03.004 . PMID 17420126 .
- ^ Rohani N, Canty L, Luu O, Fagotto F, Winklbauer R (marzo de 2011). Hamada H (ed.). "La señalización de EphrinB / EphB controla la separación de la capa germinal embrionaria por desprendimiento de células inducido por contacto" . PLOS Biología . 9 (3): e1000597. doi : 10.1371 / journal.pbio.1000597 . PMC 3046958 . PMID 21390298 .
- ^ Davy A, Soriano P (enero de 2005). "Señalización de efrina in vivo: mira en ambos sentidos". Dinámica del desarrollo . 232 (1): 1–10. doi : 10.1002 / dvdy.20200 . PMID 15580616 . S2CID 37808863 .
- ^ a b Kullander K, Klein R (julio de 2002). "Mecanismos y funciones de señalización de Eph y ephrin". Nature Reviews Biología celular molecular . 3 (7): 475–486. doi : 10.1038 / nrm856 . PMID 12094214 . S2CID 1735440 .
- ^ Kuijper S, Turner CJ, Adams RH (julio de 2007). "Regulación de la angiogénesis por interacciones Eph-ephrin". Tendencias en Medicina Cardiovascular . 17 (5): 145-151. doi : 10.1016 / j.tcm.2007.03.003 . PMID 17574121 .
- ^ Genander M, Frisén J (octubre de 2010). "Efrinas y receptores Eph en células madre y cáncer". Opinión actual en biología celular . 22 (5): 611–616. doi : 10.1016 / j.ceb.2010.08.005 . PMID 20810264 .
- ^ "Nomenclatura unificada para los receptores de la familia Eph y sus ligandos, las efrinas. Comité de Nomenclatura de Eph" . Celular . 90 (3): 403–404. Agosto de 1997. doi : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80500-0 . PMID 9267020 .
- ^ Pitulescu ME, Adams RH (noviembre de 2010). "Moléculas de efrina / efrina - un centro de señalización y endocitosis" . Genes y desarrollo . 24 (22): 2480–2492. doi : 10.1101 / gad.1973910 . PMC 2975924 . PMID 21078817 .
- ^ Pasquale EB (octubre de 1997). "La familia de receptores Eph". Opinión actual en biología celular . 9 (5): 608–615. doi : 10.1016 / S0955-0674 (97) 80113-5 . PMID 9330863 .
- ^ Himanen JP, Chumley MJ, Lackmann M, Li C, Barton WA, Jeffrey PD, Vearing C, Geleick D, Feldheim DA, Boyd AW, Henkemeyer M, Nikolov DB (mayo de 2004). "Discriminación de clase repelente: ephrin-A5 se une y activa la señalización del receptor EphB2". Neurociencia de la naturaleza . 7 (5): 501–509. doi : 10.1038 / nn1237 . PMID 15107857 . S2CID 15643420 .
- ^ Himanen JP (febrero de 2012). "Estructuras de ectodominio de receptores Eph". Seminarios en Biología Celular y del Desarrollo . 23 (1): 35–42. doi : 10.1016 / j.semcdb.2011.10.025 . PMID 22044883 .
- ^ a b c d Marquardt T, Shirasaki R, Ghosh S, Andrews SE, Carter N, Hunter T, Pfaff SL (abril de 2005). "Los receptores de EphA coexpresados y los ligandos de efrina-A median acciones opuestas en la navegación del cono de crecimiento desde distintos dominios de membrana" . Celular . 121 (1): 127-139. doi : 10.1016 / j.cell.2005.01.020 . PMID 15820684 .
- ^ Reber M, Burrola P, Lemke G (octubre de 2004). "Un modelo de señalización relativa para la formación de un mapa neuronal topográfico". Naturaleza . 431 (7010): 847–853. Código Bibliográfico : 2004Natur.431..847R . doi : 10.1038 / nature02957 . PMID 15483613 . S2CID 4427892 .
- ^ Petros TJ, Bryson JB, Mason C (septiembre de 2010). "Ephrin-B2 provoca el colapso del cono de crecimiento diferencial y la retracción del axón en las células ganglionares de la retina de distintas regiones de la retina" . Neurobiología del desarrollo . 70 (11): 781–794. doi : 10.1002 / dneu.20821 . PMC 2930402 . PMID 20629048 .
- ^ Triplett JW, Feldheim DA (febrero de 2012). "Señalización de efrina y efrina en la formación de mapas topográficos" . Seminarios en Biología Celular y del Desarrollo . 23 (1): 7–15. doi : 10.1016 / j.semcdb.2011.10.026 . PMC 3288406 . PMID 22044886 .
- ^ Wilkinson DG (marzo de 2001). "Múltiples funciones de los receptores de EPH y efrinas en el desarrollo neuronal". Reseñas de la naturaleza. Neurociencia . 2 (3): 155-164. doi : 10.1038 / 35058515 . PMID 11256076 . S2CID 205014301 .
- ^ Cheng HJ, Nakamoto M, Bergemann AD, Flanagan JG (agosto de 1995). "Gradientes complementarios en expresión y unión de ELF-1 y Mek4 en desarrollo del mapa topográfico de proyección retinotectal" . Celular . 82 (3): 371–381. doi : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90426-3 . PMID 7634327 .
- ^ Drescher U, Kremoser C, Handwerker C, Löschinger J, Noda M, Bonhoeffer F (agosto de 1995). "Guía in vitro de axones de células ganglionares de la retina por RAGS, una proteína tectal de 25 kDa relacionada con ligandos para tirosina quinasas del receptor Eph" . Celular . 82 (3): 359–370. doi : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90425-5 . PMID 7634326 .
- ^ Mann F, Ray S, Harris W, Holt C (agosto de 2002). "El mapeo topográfico en el eje dorsoventral del sistema retinotectal de Xenopus depende de la señalización a través de ligandos de efrina-B" . Neurona . 35 (3): 461–473. doi : 10.1016 / S0896-6273 (02) 00786-9 . PMID 12165469 .
- ^ a b Salvucci O, Tosato G (2012). "Funciones esenciales de los receptores de EphB y ligandos de EphrinB en la función de las células endoteliales y la angiogénesis" . Avances en la investigación del cáncer . 114 (2): 21–57. doi : 10.1016 / B978-0-12-386503-8.00002-8 . ISBN 9780123865038. PMC 3500853 . PMID 22588055 .
- ^ Bai J, Wang YJ, Liu L, Zhao YL (abril de 2014). "Ephrin B2 y EphB4 marcan selectivamente los vasos arteriales y venosos en la malformación arteriovenosa cerebral" . La Revista de Investigación Médica Internacional . 42 (2): 405-15. doi : 10.1177 / 0300060513478091 . PMID 24517927 .
- ^ a b c Wang Y, Nakayama M, Pitulescu ME, Schmidt TS, Bochenek ML, Sakakibara A, Adams S, Davy A, Deutsch U, Lüthi U, Barberis A, Benjamin LE, Mäkinen T, Nobes CD, Adams RH (mayo de 2010). "Ephrin-B2 controla la angiogénesis y linfangiogénesis inducida por VEGF". Naturaleza . 465 (7297): 483–486. Código Bibliográfico : 2010Natur.465..483W . doi : 10.1038 / nature09002 . PMID 20445537 . S2CID 4427463 .
- ^ a b Pasquale EB (marzo de 2010). "Receptores de ef y efrinas en el cáncer: señalización bidireccional y más allá" . Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 10 (3): 165–80. doi : 10.1038 / nrc2806 . PMC 2921274 . PMID 20179713 .
- ^ a b c Mosch, Birgit; Reissenweber, Bettina; Neuber, Christin; Pietzsch, Jens (2010). "Receptores de Eph y ligandos de Ephrin: jugadores importantes en la angiogénesis y la angiogénesis tumoral" . Revista de Oncología . 2010 : 1–12. doi : 10.1155 / 2010/135285 . ISSN 1687-8450 . PMC 2836134 . PMID 20224755 .
- ^ Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2007). Biología molecular de la célula . Garland Sciences. pag. 1 440–1441. ISBN 978-0815341055.
- ^ a b Batlle E. "Señalización de Wnt e interacciones EphB-ephrin en células madre intestinales y progresión del CCR" (PDF) . Informe científico 2007 .
- ^ Islam S, Loizides AM, Fialkovich JJ, Grand RJ, Montgomery RK (septiembre de 2010). "Expresión de desarrollo de genes de la familia Eph y ephrin en el intestino delgado de mamíferos" . Enfermedades y Ciencias Digestivas . 55 (9): 2478–88. doi : 10.1007 / s10620-009-1102-z . PMC 3947671 . PMID 20112066 .
- ^ Pitulescu M (2010). "Moléculas de efrina / efrina: un centro de señalización y endocitosis" . Genes y desarrollo . 24 (22): 2480–2492. doi : 10.1101 / gad.1973910 . PMC 2975924 . PMID 21078817 .
- ^ Segura I, Essmann CL, Weinges S, Acker-Palmer A (marzo de 2007). "Grb4 y GIT1 transducen ephrinB señales inversas que modulan la morfogénesis de la columna y la formación de sinapsis". Neurociencia de la naturaleza . 10 (3): 301–310. doi : 10.1038 / nn1858 . PMID 17310244 . S2CID 12950598 .