La familia de proteínas ErbB contiene cuatro tirosina quinasas receptoras , relacionadas estructuralmente con el receptor del factor de crecimiento epidérmico ( EGFR ), su primer miembro descubierto. En humanos, la familia incluye Her1 (EGFR, ErbB1 ), Her2 (Neu, ErbB2 ), Her3 ( ErbB3 ) y Her4 ( ErbB4 ). El símbolo del gen, ErbB, se deriva del nombre de un oncogén viral al que estos receptores son homólogos: oncogén viral de la leucemia eritroblástica. La señalización insuficiente de ErbB en humanos se asocia con el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas , como la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer, [1] mientras que la señalización excesiva de ErbB se asocia con el desarrollo de una amplia variedad de tipos de tumores sólidos . [2]
La señalización de la familia de proteínas ErbB es importante para el desarrollo. Por ejemplo, los ratones knockout para ErbB-2 y ErbB-4 mueren a mitad de la gestación, lo que conduce a una función cardíaca deficiente asociada con la falta de trabeculación ventricular del miocardio y muestra un desarrollo anormal del sistema nervioso periférico. [3] En los ratones mutantes del receptor ErbB-3, tienen defectos menos graves en el corazón y, por lo tanto, pueden sobrevivir más tiempo durante la embriogénesis. [3] La falta de maduración de las células de Schwann conduce a la degeneración de las neuronas motoras y sensoriales. [3] La señalización excesiva de ErbB se relaciona con el desarrollo de una amplia variedad de tipos de tumores sólidos . ErbB-1 y ErbB-2 se encuentran en muchos cánceres humanosy su excesiva señalización pueden ser factores críticos en el desarrollo y malignidad de estos tumores . [2]
Los cuatro miembros de la familia de receptores ErbB son casi iguales en la estructura que tiene una sola cadena de glicoproteínas modulares. [4] Esta estructura se compone de una región extracelular o ectodominio o región de unión a ligandos que contiene aproximadamente 620 aminoácidos , una sola región que abarca la transmembrana que contiene aproximadamente 23 residuos y un dominio intracelular de tirosina cinasa citoplásmica que contiene hasta aproximadamente 540 residuos. [4] [5] [6] La región extracelular de cada miembro de la familia se compone de 4 subdominios, L1, CR1, L2 y CR2, donde "L" significa un dominio repetido rico en leucina y "CR" una cisteína-región rica, y estos dominios CR contienen módulos de disulfuro en su estructura como 8 módulos de disulfuro en el dominio CR1, mientras que 7 módulos en el dominio CR2. [4] Estos subdominios se muestran en azul (L1), verde (CR1), amarillo (L2) y rojo (CR2) en la siguiente figura. Estos subdominios también se denominan dominios I-IV, respectivamente. [5] [7] [8] La región intracelular/citoplasmática del receptor ErbB consta principalmente de tres subdominios: una yuxtamembrana con aproximadamente 40 residuos, un dominio quinasa que contiene aproximadamente 260 residuos y un dominio C-terminal de 220-350 aminoácidos residuos que se activan a través de la fosforilación de sus residuos de tirosina que median las interacciones de otras proteínas ErbB y moléculas de señalización aguas abajo. [4][9]
La siguiente figura muestra la estructura tridimensional de las proteínas de la familia ErbB, utilizando los archivos pdb 1NQL (ErbB-1), 1S78 (ErbB-2), 1M6B (ErbB-3) y 2AHX (ErbB-4): [10] [11 ] [12] [13]
Los cuatro miembros de la familia de proteínas ErbB son capaces de formar homodímeros , heterodímeros y posiblemente oligómeros de orden superior tras la activación por un subconjunto de posibles ligandos de factores de crecimiento . [14] Hay 11 factores de crecimiento que activan los receptores ErbB.
La capacidad ('+') o incapacidad ('-') de cada factor de crecimiento para activar cada uno de los receptores ErbB se muestra en la siguiente tabla: [15]