Eteplirsen (nombre comercial Exondys 51 ) es un medicamento para tratar, pero no curar, algunos tipos de distrofia muscular de Duchenne (DMD), causada por una mutación específica. Eteplirsen solo se dirige a mutaciones específicas y se puede usar para tratar aproximadamente el 14% de los casos de DMD. [1] [2] Eteplirsen es una forma de terapia antisentido .
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Exondys 51 |
Otros nombres | AVI-4658 |
Vías de administración | Infusión intravenosa |
Clase de droga | Oligonucleótido antisentido |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Identificadores | |
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Número CAS |
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DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 364 H 569 N 177 O 122 P 30 |
Masa molar | 10 305 .886 g · mol −1 |
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Eteplirsen fue desarrollado por Sarepta Therapeutics . Después de un polémico debate en torno a la eficacia del fármaco, durante el cual dos miembros del panel de revisión de la FDA renunciaron en protesta, eteplirsen recibió la aprobación acelerada de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. A fines de 2016. [3] [4] El Comité de Medicamentos de Uso Humano ( CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) se negó a autorizar el uso de Eteplirsen. [5]
Efectos adversos
Se observaron los siguientes eventos adversos en al menos el 10% de las personas que recibieron eteplirsen en los ensayos: vómitos , contusión , excoriación , artralgia , erupción cutánea , dolor en el lugar del catéter e infección del tracto respiratorio superior . [6]
Mecanismo de acción
La distrofia muscular de Duchenne se produce cuando una mutación en el gen DMD cambia el ARN de la DMD de modo que ya no codifica la proteína distrofina funcional , generalmente debido a una mutación que altera el marco de lectura del ARN aguas abajo de la mutación. Si un exón con un número apropiado de bases se encuentra cerca de la mutación, al eliminar ese exón se puede corregir el marco de lectura descendente y se puede restaurar la producción de distrofina parcialmente funcional. Ésta es la estrategia general utilizada para diseñar oligos de omisión de exón para DMD; Como hay 79 exones en la forma de empalme más larga de la transcripción de distrofina, se necesitan muchos oligos diferentes para abordar el rango de mutaciones presentes en la población de personas con DMD.
Eteplirsen es un oligómero antisentido de morfolino que desencadena la escisión del exón 51 durante el corte y empalme de ARNm de la transcripción de ARN de distrofina. Omitir el exón 51 cambia el marco de lectura descendente de la distrofina; [7] administrar eteplirsen a una persona sana daría como resultado la producción de ARNm de distrofina que no codificaría la proteína distrofina funcional pero, para pacientes con DMD con mutaciones particulares de cambio de marco, la administración de eteplirsen puede restaurar el marco de lectura del ARNm de distrofina y dar como resultado la producción de distrofina funcional (aunque modificada por tener una deleción interna que consiste tanto en el defecto original del paciente como en el exón omitido terapéuticamente). [8] Eteplirsen se administra mediante infusión intravenosa para el tratamiento sistémico de la DMD.
La omisión de exón es inducida por eteplirsen, un oligómero morfolino fosforodiamidato (PMO) de carga neutra que se une selectivamente al exón 51 del pre-mRNA de distrofina, restaurando la fase del marco de lectura y permitiendo la producción de distrofina funcional, pero truncada. [9] La naturaleza sin carga de la PMO ayuda a que sea resistente a la degradación biológica. [10] Esta proteína distrofina truncada producida por eteplirsen causa una forma menos grave de distrofinopatía, muy parecida a la distrofia muscular de Becker. El mecanismo de acción propuesto por Eteplirsen es unirse al pre-ARNm necesario para producir una proteína muscular particular, distrofina, y reorganizar el empalme del ARN para que se produzca más distrofina. Al aumentar la cantidad de una proteína distrofina anormal, pero potencialmente funcional, el objetivo es retardar o prevenir la progresión de la DMD. [9] [11]
Naturaleza y secuencia de oligo y diana
Eteplirsen es un oligómero antisentido de morfolino fosforodiamidato.
CTCCAACATCAAGGAAGATGGCATTTCTAG (fuente de la secuencia: DOCUMENTO INFORMATIVO ETEPLIRSEN DE LA FDA DE EE. UU. NDA 206488 [9] ),
30 mer,
20% G,
43% CG,
Tm prevista: 88,9 ° C a 10 μM de oligo.
Complemento de oligo CTAGAAATGCCATCTTCCTTGATGTTGGAG
DMD-001 Exón 51, ENST00000357033.8 en Ensembl.org, sitio de destino de ARN marcado. Dado que el sitio diana está dentro de un exón, es probable que esto bloquee la unión de una proteína potenciadora de empalme exónico y, por lo tanto, altere el empalme al interferir con la regulación del empalme. CTCCTACTCAGACTGTTACTCTGGTGACACAACCTGTGGTTACTAAGGAAACTGCCATCT CCAAA [CTAGAAATGCCATCTTCCTTGATGTTGGAG] GTACCTGCTCTGGCAGATTTCAACC GGGCTTGGACAGAACTTACCGACTGGCTTTCTCTGCTTGATCAAGTTATAAAATCACAGA GGGTGATGGTGGGTGACCTTGAGGATATCAACGAGATGATCATCAAGCAGAAG
Farmacocinética
Después de infusiones intravenosas únicas o múltiples, la mayor parte de la eliminación del fármaco se produjo dentro de las 24 horas posteriores a la administración intravenosa. La vida media de eliminación de eteplirsen fue de 3 a 4 horas. [6]
Historia
Las nuevas solicitudes de medicamentos (NDA) para eteplirsen y un medicamento similar drisapersen se presentaron ante la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) en agosto de 2015. [12] Las fechas objetivo de la Ley de tarifas de usuarios de medicamentos recetados (PDUFA) para estos fueron el 27 de diciembre de 2015 para drisapersen y el 26 de febrero de 2016 para eteplirsen. Tras el rechazo de la FDA a drisapersen, la agencia anunció una prórroga de tres meses para su revisión de eteplirsen. La decisión del panel de la FDA fue controvertida porque el personal de la FDA y el panel utilizaron un estándar de evidencia más estricto que el que utilizaron Sarepta y los grupos de pacientes. El panel de la FDA dijo que estaba obligado por ley a aplicar el estándar de "evidencia sustancial" de efectividad. Esto requirió ensayos controlados aleatorios que mostraran la efectividad de un resultado clínico significativo, como la capacidad para funcionar en la vida diaria. Sarepta y grupos de pacientes querían utilizar el estándar de controles históricos, testimonios personales y la presencia de distrofina alterada en el cuerpo. El 25 de abril de 2016, el Panel del Comité Asesor votó en contra de la aprobación ;. [13] Sin embargo, en junio de 2016, la FDA solicitó datos adicionales a Sarepta para confirmar los hallazgos de la producción de distrofina por eteplirsen. Janet Woodcock , directora del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA, anuló el panel y el comisionado de la FDA, Robert Califf, aplazó su decisión. Eterplirsen recibió la aprobación acelerada el 19 de septiembre de 2016. [14]
La Agencia Europea de Medicamentos revisó la molécula en 2018 y se negó a aprobarla. [5] [15]
Tras la aprobación de eteplirsen, otros dos fármacos de un tipo similar, golodirsen y viltolarsen, recibieron la aprobación provisional de la FDA para el tratamiento de personas con una mutación confirmada del gen de la distrofina susceptible de omitir el exón 53. [16] [17]
sociedad y Cultura
Ciencias económicas
El precio de lista de EE. UU. De eteplirsen es de 300 000 dólares estadounidenses por año de tratamiento. El Instituto de Revisión Clínica y Económica ha descubierto que el medicamento no es rentable al precio de lista cuando el costo de un año de vida ajustado por calidad (AVAC) era igual a 150 000 dólares estadounidenses . [18]
Referencias
- ^ Scoto M, Finkel R, Mercuri E, Muntoni F (agosto de 2018). "Terapias genéticas para trastornos neuromusculares hereditarios" . La lanceta. Salud infantil y adolescente . 2 (8): 600–609. doi : 10.1016 / S2352-4642 (18) 30140-8 . PMID 30119719 .
- ^ Lim KR, Maruyama R, Yokota T (2017). "Eteplirsen en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne" . Diseño, desarrollo y terapia de fármacos . 11 : 533–545. doi : 10.2147 / DDDT.S97635 . PMC 5338848 . PMID 28280301 .
Eteplirsen es aplicable a aproximadamente el 14% de los pacientes con mutaciones de DMD.
- ^ "La FDA otorga la aprobación acelerada al primer fármaco para la distrofia muscular de Duchenne" . Presione Anuncios . Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. 19 de septiembre de 2016 . Consultado el 19 de septiembre de 2016 .
- ^ "Ferrocarril en la FDA" . Biotecnología de la naturaleza . 34 (11): 1078. Noviembre de 2016. doi : 10.1038 / nbt.3733 . PMID 27824847 .
- ^ a b "EPAR de Exondys" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . Consultado el 13 de agosto de 2020 .
- ^ a b "Eteplirsen - información de prescripción" (PDF) . FDA . Septiembre de 2016.
- ^ Anthony K, Feng L, Arechavala-Gomeza V, Guglieri M, Straub V, Bushby K, et al. (Octubre 2012). "Cuantificación de omisión de exón por reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa cuantitativa en pacientes con distrofia muscular de Duchenne tratados con el oligómero antisentido eteplirsen". Métodos de terapia genética humana . 23 (5): 336–45. doi : 10.1089 / hgtb.2012.117 . PMID 23075107 .
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- ^ Kole R, Leppert BJ (julio de 2012). "Dirigirse al empalme de ARNm como un tratamiento potencial para la distrofia muscular de Duchenne" . Medicina del descubrimiento . 14 (74): 59–69. PMID 22846203 .
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- ^ "La FDA acepta NDA de Sarepta para Eteplirsen" . Informe de enfermedades raras. Archivado desde el original el 28 de agosto de 2015 . Consultado el 28 de agosto de 2015 .
- ^ Pollack, Andrew (25 de abril de 2016). "Los asesores de la FDA votan contra el fármaco para la distrofia muscular de Duchenne" . The New York Times .
- ^ Columna: Para apaciguar al grupo de presión de los pacientes, ¿aprobó la FDA un medicamento de $ 300,000 que no funciona? Michael Hiltzik, Los Angeles Times, 28 de octubre de 2016
- ^ "Siguiendo su propio camino, los reguladores europeos rechazan Exondys 51 de Sarepta para DMD" . BioSpace . Consultado el 14 de diciembre de 2019 .
- ^ Anwar S, Yokota T (agosto de 2020). "Golodirsen para la distrofia muscular de Duchenne". Drogas de hoy . 56 (8): 491-504. doi : 10.1358 / dot.2020.56.8.3159186 . PMID 33025945 .
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- ^ "ICER considera que las terapias actuales para la DMD son demasiado caras, pero señala las limitaciones de los datos" . BioPharma Dive . Consultado el 14 de diciembre de 2019 .
enlaces externos
- "Eteplirsen" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.