• óxido nítrico sintasa unión • distroglicano unión • vinculina unión • miosina unión • zinc ion de unión • unión de iones metálicos • GO: proteína de unión 0001948 • actina de unión • constituyente estructural del músculo • constituyente estructural del citoesqueleto
Componente celular
• citoplasma • citosol • postsináptica membrana • lateral plasma membrana • membrana • filopodium • célula-sustrato unión • plasma membrana • sinapsis • asociado a la distrofina glicoproteína compleja • superficie celular • Unión Celular • disco Z • citoesqueleto de actina • membrana balsa • sarcolema • costamere • Complejo de sintrofina • Terminal de proyección de neuronas • Citoesqueleto • Núcleo • Membrana de filopodio • Complejo que contiene proteínas
Proceso biológico
• respuesta a estiramiento del músculo • regulación de la actividad del canal de liberación de calcio de rianodina sensible • potencial de acción de células de músculo cardiaco • regulación de la actividad del canal de calcio dependiente de voltaje • la contracción del músculo cardíaco • célula muscular homeostasis celular • regulación negativa de la peptidil-cisteína S-nitrosilación • regulación de la contracción del músculo cardíaco mediante la regulación de la liberación del ión calcio secuestrado • síntesis de péptidos • desarrollo de órganos musculares • regulación de la frecuencia cardíaca • localización de proteínas celulares • regulación positiva de la diferenciación neuronal • regulación negativa de la fosforilación de peptidil-serina • regulación positiva de neuronas desarrollo de la proyección • deslizamiento del filamento muscular • regulación positiva de la actividad del transportador transmembrana de iones de sodio • regulación de la respuesta celular al estímulo del factor de crecimiento • regulación de la liberación del ión calcio secuestrado en el citosol por el retículo sarcoplásmico • ensamblaje de cilio móvil • regulación de la contracción del músculo esquelético • re regulación de la contracción del músculo esquelético mediante la regulación de la liberación del ión calcio secuestrado • organización del citoesqueleto • ensamblaje del complejo que contiene proteínas celulares
En humanos, el gen DMD se encuentra en el brazo corto (p) del cromosoma X entre las posiciones 21.2 y 21.1
El gen DMD, que codifica la proteína distrofina, es uno de los genes humanos más largos conocidos, que cubre 2,3 megabases (0,08% del genoma humano) en el locus Xp21 . La transcripción primaria en el músculo mide alrededor de 2.100 kilobases y tarda 16 horas en transcribirse; [5] el mRNA maduro mide 14,0 kilobases. [6] La transcripción del músculo de 79 exones [7] codifica una proteína de 3685 residuos de aminoácidos. [8]
Las mutaciones espontáneas o hereditarias en el gen de la distrofina pueden causar diferentes formas de distrofia muscular , una enfermedad caracterizada por un desgaste muscular progresivo. El más común de estos trastornos causados por defectos genéticos en la distrofina es la distrofia muscular de Duchenne .
Función
La distrofina es una proteína ubicada entre el sarcolema y la capa más externa de miofilamentos en la fibra muscular ( miofibra ). Es una proteína cohesiva que une los filamentos de actina con otras proteínas de soporte que residen en la superficie interior de la membrana plasmática de cada fibra muscular (sarcolema). Estas proteínas de apoyo en la superficie interior del sarcolema, a su vez, se unen a otras dos proteínas consecutivas para un total de tres proteínas de enlace. La proteína de unión final se une al endomisio fibroso de toda la fibra muscular. La distrofina apoya la fuerza de las fibras musculares y la ausencia de distrofina reduce la rigidez muscular, aumenta la deformabilidad sarcolémica y compromete la estabilidad mecánica de las costameres y sus conexiones con las miofibrillas cercanas. Esto se ha demostrado en estudios recientes en los que se midieron las propiedades biomecánicas del sarcolema y sus enlaces a través de los costameres con el aparato contráctil, [9] y ayuda a prevenir la lesión de las fibras musculares. El movimiento de filamentos delgados (actina) crea una fuerza de tracción sobre el tejido conectivo extracelular que finalmente se convierte en el tendón del músculo. El complejo proteico asociado a la distrofina también ayuda a anclar varias proteínas de canalización y señalización, lo que implica al DAPC en la regulación de los procesos de señalización. [10]
Patología
La deficiencia de distrofina se ha establecido definitivamente como una de las causas fundamentales de la clase general de miopatías denominadas colectivamente distrofia muscular . Las deleciones de uno o varios exones del gen DMD de la distrofina provocan distrofias musculares de Duchenne y Becker. [11] La proteína citosólica grande fue identificada por primera vez en 1987 por Louis M. Kunkel , [12] después de trabajos simultáneos de Kunkel y Robert G. Worton para caracterizar el gen mutado que causa la distrofia muscular de Duchenne (DMD). [13] [14]
El tejido del músculo esquelético normal contiene solo pequeñas cantidades de distrofina (alrededor del 0,002% de la proteína muscular total), [15] pero su ausencia (o expresión anormal) conduce al desarrollo de una constelación de síntomas graves y actualmente incurables que se caracterizan más fácilmente por varios síntomas aberrantes. vías de señalización intracelular que finalmente producen necrosis pronunciada de las miofibras , así como debilidad muscular progresiva y fatigabilidad. La mayoría de los pacientes con DMD se vuelven dependientes de la silla de ruedas en una etapa temprana de la vida y el desarrollo gradual de la hipertrofia cardíaca, como resultado de la fibrosis miocárdica grave, generalmente resulta en una muerte prematura en las primeras dos o tres décadas de vida. Las variantes ( mutaciones ) en el gen DMD que conducen a la producción de una proteína distrofina muy pequeña o defectuosa, internamente acortada pero parcialmente funcional, dan como resultado una manifestación de un fenotipo distrófico mucho más leve en los pacientes afectados, lo que resulta en la enfermedad conocida como enfermedad muscular de Becker. distrofia (DMO). En algunos casos, el fenotipo del paciente es tal que los expertos pueden decidir de manera diferente si a un paciente se le debe diagnosticar DMD o DMO. La teoría más comúnmente utilizada actualmente para predecir si una variante dará como resultado un fenotipo DMD o BMD, es la regla del marco de lectura. [dieciséis]
Aunque su papel en el músculo liso de las vías respiratorias no está bien establecido, investigaciones recientes indican que la distrofina junto con otras subunidades del complejo de glicoproteína distrofina está asociada con la maduración del fenotipo. [17]
Modelos animales para la deficiencia
Existen varios modelos para facilitar la investigación sobre los defectos del gen DMD. Estos incluyen el ratón mdx, el perro GRMD (distrofia muscular del golden retriever) y el gato HFMD (distrofia muscular felina hipertrófica). [18]
El ratón mdx contiene una mutación sin sentido en el exón 23, que conduce a una proteína distrofina acortada. [19] Los niveles de distrofina en este modelo no son cero: existe una variedad de alelos de mutación con niveles medibles de ciertas isoformas de distrofina. [18] La patología de la degeneración muscular es más fácilmente visible en el diafragma. [20] Generalmente, se observa patología clínicamente relevante en ratones mdx mayores. [20]
El perro GRMD es uno de varios perros con deficiencia de distrofina identificados donde se ha realizado una caracterización sustancial. [21] Se puede observar una patología clínicamente relevante a las 8 semanas después del nacimiento, con un deterioro gradual continuo de la función muscular. [22] La histología muscular es más análoga a la presentación clínica de la DMD en humanos con necrosis, fibrosis y regeneración. [23]
El gato HFMD tiene una deleción en la región promotora del gen DMD. [24] La histología muscular muestra necrosis pero no fibrosis. [25] Se ha observado una hipertrofia extensa que se cree que es responsable de una esperanza de vida más corta. [26] [25] Debido a la hipertrofia, este modelo puede tener usos limitados para los estudios de DMD.
Interacciones
Se ha demostrado que la distrofina interactúa con:
DTNA , [27]
SNTA1 , [28] [29] [30] y
SNTB1 . [31]
Mezcla de neandertal
Una variante del gen DMD, que se encuentra en el cromosoma X , llamada B006, parece ser una introgresión de un apareamiento humano neandertal- moderno. [32]
Referencias
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enlaces externos
Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre distrofinopatías
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Base de datos de mutaciones de LOVD : DMD , DMD (cambios de exón completo)