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No confundir con el complejo Exosome .
Los exosomas son vesículas extracelulares que tienen una vía de biogénesis única a través de cuerpos multivesiculares.

Los exosomas son vesículas extracelulares (EV) unidas a la membrana que se producen en el compartimento endosómico de la mayoría de las células eucariotas . [1] [2] [3] El cuerpo multivesicular (MVB) es un endosoma definido por vesículas intraluminales (ILV) que brotan hacia adentro en la luz endosomal. Si el MVB se fusiona con la superficie celular (la membrana plasmática ), estos ILV se liberan como exosomas.

En organismos multicelulares , se descubrieron exosomas y otros vehículos eléctricos en fluidos biológicos que incluyen sangre , orina y líquido cefalorraquídeo . Es importante destacar que los exosomas también se identificaron dentro de la matriz del tejido , denominadas nanovesículas unidas a matriz (MBV). [4] También son liberados in vitro por células cultivadas en su medio de crecimiento . [5] [6] [7] Dado que el tamaño de los exosomas está limitado por el del MVB original, generalmente se piensa que los exosomas son más pequeños que la mayoría de los otros vehículos eléctricos, de aproximadamente 30 a 150 nanómetros(nm) de diámetro: aproximadamente del mismo tamaño que muchas lipoproteínas pero mucho más pequeño que las células. [5]

En comparación con los vehículos eléctricos en general, no está claro si los exosomas tienen características o funciones únicas o si pueden separarse o distinguirse eficazmente de otros vehículos eléctricos. [1] Los vehículos eléctricos, incluidos los exosomas, portan marcadores de células de origen y tienen funciones especializadas en procesos fisiológicos, desde la coagulación y la señalización intercelular hasta la gestión de residuos. [5] En consecuencia, existe un creciente interés en las aplicaciones clínicas de los VE como biomarcadores y terapias por igual, [8] lo que llevó al establecimiento de una Sociedad Internacional de Vesículas Extracelulares (ISEV) y una revista científica dedicada a los VE, el Journal of Extracellular Vesicles .

Antecedentes [ editar ]

Los exosomas fueron descubiertos por primera vez en el reticulocito de mamífero en maduración (glóbulo rojo inmaduro) por Stahl y su grupo en 1983 [9] y Johnstone y su grupo en 1983 [10] posteriormente denominados 'exosomas' por Johnstone y su grupo en 1987. [11] Los exosomas fueron ha demostrado participar en la eliminación selectiva de muchas proteínas de la membrana plasmática [12] a medida que el reticulocito se convierte en un glóbulo rojo maduro ( eritrocito ). En el reticulocito, como en la mayoría de las células de los mamíferos, porciones de la membrana plasmática se internalizan regularmente como endosomas, y cada hora se recicla del 50 al 180% de la membrana plasmática. [13]A su vez, partes de las membranas de algunos endosomas se internalizan posteriormente como vesículas más pequeñas. Dichos endosomas se denominan cuerpos multivesiculares debido a su apariencia, con muchas vesículas pequeñas (ILV o "vesículas endosomales intraluminales"), dentro del cuerpo más grande. Las ILV se convierten en exosomas si el MVB se fusiona con la membrana celular, liberando las vesículas internas al espacio extracelular. [14]

Los exosomas contienen varios constituyentes moleculares de su célula de origen, incluidas proteínas y ARN. Aunque la composición de la proteína exosómica varía con la célula y el tejido de origen, la mayoría de los exosomas contienen un conjunto común de moléculas de proteína conservadas evolutivamente. El contenido de proteína de un solo exosoma, dadas ciertas suposiciones de tamaño y configuración de proteína, y parámetros de empaquetamiento, puede ser de unas 20.000 moléculas. [15] La carga de ARNm y miARN en los exosomas se descubrió por primera vez en la Universidad de Gotemburgo en Suecia. [16] En ese estudio, se describieron las diferencias en el contenido de ARNm y miARN celular y exosómico , así como la funcionalidad del exosomalcarga de ARNm . También se ha demostrado que los exosomas llevan ADN de doble hebra. [17]

Los exosomas pueden transferir moléculas de una célula a otra a través del tráfico de vesículas de membrana , lo que influye en el sistema inmunológico , como las células dendríticas y las células B , y pueden desempeñar un papel funcional en la mediación de las respuestas inmunitarias adaptativas a patógenos y tumores . [18] [19] Por lo tanto, los científicos que están investigando activamente el papel que pueden desempeñar los exosomas en la señalización de célula a célula, a menudo plantean la hipótesis de que la entrega de sus moléculas de ARN carga puede explicar los efectos biológicos. Por ejemplo, se ha sugerido que el ARNm de los exosomas afecta la producción de proteínas en la célula receptora. [dieciséis][20] [21] Sin embargo, otro estudio ha sugerido que los miARN en los exosomas secretados por las células madre mesenquimales (MSC) son predominantemente miARN pre y no miARN maduros. [22] Debido a que los autores de este estudio no encontraronproteínas asociadas al complejo de silenciamiento inducido por ARN en estos exosomas, sugirieron que solo los pre-miARN, pero no los miARN maduros en los exosomas de MSC, tienen el potencial de ser biológicamente activos en las células receptoras. Se ha informado de la participación de múltiples mecanismos en la carga de miARN en exosomas, incluidos motivos específicos en las secuencias de miARN, interacciones con lncRNA localizados en los exosomas, interacciones con RBP y modificaciones postraduccionales de Ago. [23]

Por el contrario, la producción y el contenido de exosomas pueden verse influidos por las señales moleculares recibidas por la célula de origen. Como evidencia de esta hipótesis, las células tumorales expuestas a hipoxia secretan exosomas con mayor potencial angiogénico y metastásico, lo que sugiere que las células tumorales se adaptan a un microambiente hipóxico secretando exosomas para estimular la angiogénesis o facilitar la metástasis a un ambiente más favorable. [24]

Terminología [ editar ]

El consenso en evolución en el campo es que el término "exosoma" debe aplicarse estrictamente a un EV de origen endosómico. Dado que puede ser difícil probar tal origen después de que un EV ha abandonado la célula, las variaciones en el término "vesícula extracelular" a menudo son apropiadas en su lugar. [1] [25]

Investigación [ editar ]

Los exosomas de los glóbulos rojos contienen el receptor de transferrina que está ausente en los eritrocitos maduros. Los exosomas derivados de células dendríticas expresan MHC I , MHC II y moléculas coestimuladoras y se ha demostrado que pueden inducir y mejorar las respuestas de células T específicas de antígeno in vivo . Además, en los primeros ensayos clínicos se están explorando las primeras plataformas de vacunación contra el cáncer basadas en exosomas . [26] Los riñones también pueden liberar exosomas en la orina, y su detección podría servir como una herramienta de diagnóstico. [27] [28] [29]Los exosomas urinarios pueden ser útiles como marcadores de respuesta al tratamiento en el cáncer de próstata. [30] [31] Los exosomas secretados por las células tumorales pueden enviar señales a las células circundantes y se ha demostrado que regulan la diferenciación de miofibroblastos. [32] En el melanoma, las vesículas derivadas de tumores pueden ingresar a los linfáticos e interactuar con los macrófagos del seno subcapsular y las células B en los ganglios linfáticos. [33] Una investigación reciente mostró que la liberación de exosomas se correlaciona positivamente con la invasividad del cáncer de ovario . [34] Los exosomas liberados de los tumores a la sangre también pueden tener potencial de diagnóstico. Los exosomas son notablemente estables en los fluidos corporales, lo que refuerza su utilidad como reservorios de biomarcadores de enfermedades. [35][36] Las muestras de sangre de pacientes almacenadas en biorrepositorios se pueden utilizar para el análisis de biomarcadores, ya que los exosomas derivados de células de cáncer colorrectal añadidos al plasma sanguíneo podrían recuperarse después de 90 días de almacenamiento a diversas temperaturas. [37]

En enfermedades malignas como el cáncer, el circuito regulador que protege la homeostasis del exosoma se coopta para promover la supervivencia y la metástasis de las células cancerosas. [38] [21]

Los exosomas urinarios también han demostrado ser útiles en la detección de muchas patologías, como cánceres genitourinarios e hipertensión mineralocorticoide, a través de su carga de proteínas y miARN ". [39] [8]

Con los trastornos neurodegenerativos, los exosomas parecen desempeñar un papel en la propagación de la alfa-sinucleína y se están investigando activamente como una herramienta para monitorear la progresión de la enfermedad y como un vehículo potencial para la administración de fármacos y terapias basadas en células madre. [40]

Se ha desarrollado una base de datos de acceso abierto en línea que contiene información genómica del contenido de exosomas para catalizar el desarrollo de la investigación en el campo. [40]

Exosomas y comunicación intercelular [ editar ]

Los científicos están investigando activamente el papel que pueden desempeñar los exosomas en la señalización de célula a célula, planteando la hipótesis de que debido a que los exosomas pueden fusionarse y liberar su contenido en células que están distantes de su célula de origen (ver tráfico de vesículas de membrana ), pueden influir en los procesos. en la celda receptora. [41] Por ejemplo, el ARN que se transporta de una célula a otra, conocido como "ARN lanzadera exosómico", podría afectar potencialmente la producción de proteínas en la célula receptora. [20] [16] Al transferir moléculas de una célula a otra, los exosomas de ciertas células del sistema inmunológico , como las células dendríticas y las células B, pueden desempeñar un papel funcional en la mediación de las respuestas inmunitarias adaptativas apatógenos y tumores. [18] [33]

Por el contrario, la producción y el contenido de exosomas pueden verse influidos por las señales moleculares recibidas por la célula de origen. Como evidencia de esta hipótesis, las células tumorales expuestas a hipoxia secretan exosomas con mayor potencial angiogénico y metastásico, lo que sugiere que las células tumorales se adaptan a un microambiente hipóxico secretando exosomas para estimular la angiogénesis o facilitar la metástasis a un ambiente más favorable. [24] Recientemente se ha demostrado que el contenido de proteínas exosómicas puede cambiar durante la progresión de la leucemia linfocítica crónica. [42]

Un estudio planteó la hipótesis de que la comunicación intercelular de los exosomas tumorales podría mediar en otras regiones de metástasis del cáncer. Hipotéticamente, los exosomas pueden plantar información tumoral, como ARN contaminado, en nuevas células para prepararse para que el cáncer viaje a ese órgano para la metástasis. El estudio encontró que la comunicación exosómica del tumor tiene la capacidad de mediar la metástasis a diferentes órganos. Además, incluso cuando las células tumorales tienen una desventaja para replicarse, la información plantada en estas nuevas regiones, órganos, puede ayudar en la expansión de metástasis específicas de órganos. [43]

Los exosomas transportan carga, lo que puede aumentar las respuestas inmunitarias innatas. Por ejemplo, los exosomas derivados de macrófagos infectados con Salmonella enterica, pero no los exosomas de células no infectadas, estimulan a los macrófagos y las células dendríticas vírgenes para secretar citocinas proinflamatorias como TNF-α, RANTES, IL-1ra, MIP-2, CXCL1, MCP-1 , sICAM-1, GM-CSF y G-CSF. Los efectos proinflamatorios de los exosomas se atribuyen parcialmente al lipopolisacárido, que está encapsulado dentro de los exosomas. [44]

Los exosomas también median en la comunicación cruzada entre el embrión y el compartimento materno durante la implantación y ayudan a intercambiar proteínas, glicoproteínas, ADN y ARNm ubicuos. [45]

Biogénesis, secreción y captación de exosomas [ editar ]

Biogénesis de exosomas [ editar ]

La formación de exosomas comienza con la invaginación de los cuerpos multivelesiculares (MVB) o endosomas tardíos para generar vesículas intraluminales (ILV). [46] Hay varios mecanismos propuestos para la formación de MVB, gemación de vesículas y clasificación. El más estudiado y conocido es el complejo de clasificación endosomal requerido para la vía dependiente del transporte (ESCRT). La maquinaria de ESCRT media la vía ubiquitinada que consiste en complejos de proteínas; ESCRT-0, -I, -II, -III y ATPasa Vps4 asociada. ESCRT 0 reconoce y retiene proteínas ubiquitinadas marcadas para empaquetamiento en la membrana endosomal tardía. ESCRT I / II reconoce el ESCRT 0 y comienza a crear la involución de la membrana en el MVB. ESCRTIII forma una estructura en forma de espiral que contrae el cuello. La proteína ATPasa VPS4 impulsa la escisión de la membrana.[47] La vía de biogénesis del exosoma sindecan-sinntenina-ALIX es una de las vías independientes o no canónicas de la ESCRT para la biogénesis del exosoma. [48]

Secreción de exosomas [ editar ]

Los MVB, una vez formados, se transportan al lado interno de la membrana plasmática. Estos MVB se transportan a la membrana plasmática que conduce a la fusión. [46] Muchos estudios han demostrado que los MVB que tienen un mayor contenido de colesterol se fusionan con la membrana plasmática y liberan exosomas. [49] Las proteínas Rab, especialmente Rab 7 unidas al MVB, reconocen su receptor efector. El complejo SNARE (receptor de proteína de unión de fusión sensible a N-etilmaleimida soluble) del MVB y la membrana plasmática interactúa y media la fusión.

Captación de exosomas [ editar ]

La focalización específica de los exosomas es un área activa de investigación. Los mecanismos exactos de selección de exosomas se limitan a unos pocos mecanismos generales como el acoplamiento de los exosomas con proteínas, azúcares y lípidos específicos o micropinocitosis. Los exosomas internalizados se dirigen a los endosomas que liberan su contenido en la célula receptora. [50]

Clasificación y embalaje de cargas en exosomas [ editar ]

Los exosomas contienen diferentes cargas; proteínas, lípidos y ácidos nucleicos. Estas cargas se clasifican y empaquetan específicamente en exosomas. Los contenidos empaquetados en los exosomas son específicos del tipo de célula y también están influenciados por las condiciones celulares. [46] Los microARN exosómicos (exomiR) y las proteínas se clasifican y empaquetan en exosomas. Villarroya-Beltri y sus colegas identificaron un motivo específico de GGAG conservado, EXOmotif, en el miARN empaquetado en los exosomas que estaba ausente en el miARN citosólico (CLmiARN), que se une a la riboproteína nuclear heterogénea sumoilada (hnRNP) A2B1 para el empaquetamiento de miARN específico de exosoma [51 ] Las proteínas están empaquetadas en ESCRT, tertraspaninas, mecanismos dependientes de lípidos. [52]Los exosomas están enriquecidos en colesterol, espingomielina, fosfatidilcolina saturada y fosfatiletanolamina en comparación con la membrana plasmática de la célula. [52]

Aislamiento [ editar ]

El aislamiento y la detección de exosomas ha demostrado ser complicado. [5] [53] Debido a la complejidad de los fluidos corporales, la separación física de exosomas de células y partículas de tamaño similar es un desafío. El aislamiento de exosomas mediante ultracentrifugación diferencial da como resultado el coaislamiento de proteínas y otros contaminantes y la separación incompleta de vesículas de lipoproteínas. La combinación de ultracentrifugación con microfiltración o un gradiente puede mejorar la pureza. [54] [55] Se ha demostrado que el aislamiento en un solo paso de vesículas extracelulares mediante cromatografía de exclusión por tamaño proporciona una mayor eficiencia para recuperar vesículas intactas sobre la centrifugación, [56] aunque una técnica basada en el tamaño por sí sola no podrá distinguir los exosomas de otros tipos de vesículas. Para aislar una población pura de exosomas es necesaria una combinación de técnicas, basadas tanto en parámetros físicos (por ejemplo, tamaño, densidad) como bioquímicos (por ejemplo, presencia / ausencia de ciertas proteínas implicadas en su biogénesis). [57] El uso de materiales de referencia como el VE recombinante rastreable ayudará a mitigar las variaciones técnicas introducidas durante la preparación y el análisis de muestras. [58] [59]

A menudo, se aplican ensayos funcionales y antigénicos para obtener información útil de múltiples exosomas. Ejemplos bien conocidos de ensayos para detectar proteínas en poblaciones totales de exosomas son la espectrometría de masas y la transferencia Western . Sin embargo, una limitación de estos métodos es que pueden estar presentes contaminantes que afecten la información obtenida de dichos ensayos. Preferiblemente, la información se deriva de exosomas individuales. Las propiedades relevantes de los exosomas para detectar incluyen tamaño, densidad, morfología, composición y potencial zeta . [60]

Detección [ editar ]

Dado que el diámetro de los exosomas es típicamente inferior a 100 nm y debido a que tienen un índice de refracción bajo , los exosomas están por debajo del rango de detección de muchas técnicas actualmente utilizadas. Se han desarrollado varios sistemas miniaturizados que aprovechan la nanotecnología y la microfluídica para acelerar los análisis de exosomas. Estos nuevos sistemas incluyen un dispositivo microNMR, [61] un chip nanoplásmico, [62] y un sensor magneto-electroquímico [63] para el perfil de proteínas; y un cartucho fluídico integrado para la detección de ARN. [64] Citometría de flujoes un método óptico para detectar exosomas en suspensión. Sin embargo, la aplicabilidad de la citometría de flujo para detectar exosomas individuales sigue siendo inadecuada debido a la sensibilidad limitada y los posibles artefactos de medición, como la detección de enjambres. [65] Otros métodos para detectar exosomas individuales son microscopía de fuerza atómica , [66] análisis de seguimiento de nanopartículas , [67] microspectroscopía Raman, [68] detección de pulso resistivo sintonizable y microscopía electrónica de transmisión . [sesenta y cinco]

Análisis bioinformático [ editar ]

Los exosomas contienen ARN, proteínas, lípidos y metabolitos que reflejan el tipo de célula de origen. Como los exosomas contienen numerosas proteínas, ARN y lípidos, a menudo se realizan análisis a gran escala que incluyen proteómica y transcriptómica . Actualmente, para analizar estos datos, se pueden utilizar herramientas no comerciales como FunRich [69] para identificar grupos de moléculas sobrerrepresentados . Con el advenimiento de las tecnologías de secuenciación de próxima generación, la investigación sobre exosomas se ha acelerado no solo en el cáncer sino en diversas enfermedades. Recientemente, análisis basado en bioinformática de datos de RNA-Seq de exosomas extraídos de Trypanosoma cruziha demostrado la asociación de estas vesículas extracelulares con varios productos genéticos importantes que fortalecen la probabilidad de encontrar biomarcadores para la enfermedad de Chagas . [70] [71]

Terapéuticos y portadores de fármacos [ editar ]

Cada vez más, los exosomas se reconocen como agentes terapéuticos potenciales, ya que tienen la capacidad de provocar potentes respuestas celulares in vitro e in vivo . [72] [73] [74] Los exosomas median los resultados regenerativos en lesiones y enfermedades que recapitulan la bioactividad observada de las poblaciones de células madre . [75] [76] Se encontró que los exosomas de células madre mesenquimales activan varias vías de señalización importantes en la cicatrización de heridas ( Akt , ERK y STAT3 ), reparación de fracturas óseas [77] [78]y participa en la regulación de respuestas inmunomediadas [79] [80] y enfermedades inflamatorias. [81] [82] Inducen la expresión de varios factores de crecimiento ( factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF1), factor de crecimiento nervioso (NGF) y factor de crecimiento derivado del estroma-1 (SDF1)). [83] Exosomas secretados por fibrocitos circulantes humanos, una población de progenitores mesenquimales involucrados en la cicatrización normal de heridas a través de la señalización paracrina , exhibidos in vitropropiedades proangiogénicas, fibroblastos dérmicos diabéticos activados, indujeron la migración y proliferación de queratinocitos diabéticos y aceleraron el cierre de heridas en ratones diabéticos in vivo. Los componentes importantes de la carga exosomal eran de choque térmico de proteína-90α , transductor total y activado de la señal y activador de la transcripción 3, proangiogénico (miR-126, miR-130a, miR-132) y anti-inflamatoria (miR124A, miR-125b) microRNAs y un microARN que regula la deposición de colágeno (miR-21). [84] Los investigadores también han descubierto que los exosomas liberados por los queratinocitos orales pueden acelerar la cicatrización de heridas, incluso cuando se aplicaron exosomas humanos a heridas de ratas. [85]Los exosomas pueden considerarse un portador prometedor para la entrega efectiva de ARN interferente pequeño debido a su existencia en el sistema endógeno del cuerpo y su alta tolerancia. [86] [87] Los exosomas derivados de pacientes se han empleado como una nueva inmunoterapia contra el cáncer en varios ensayos clínicos. [88]

Los exosomas ofrecen distintas ventajas que los posicionan de manera única como portadores de fármacos altamente efectivos. [89] Compuestos por membranas celulares con múltiples proteínas adhesivas en su superficie, se sabe que los exosomas se especializan en las comunicaciones célula-célula y proporcionan un enfoque exclusivo para la administración de varios agentes terapéuticos a las células diana. [90] Por ejemplo, los investigadores utilizaron exosomas como vehículo para la administración del fármaco contra el cáncer paclitaxel.. Colocaron el medicamento dentro de exosomas derivados de glóbulos blancos, que luego se inyectaron en ratones con cáncer de pulmón resistente a los medicamentos. Es importante destacar que la incorporación de paclitaxel en los exosomas aumentó la citotoxicidad más de 50 veces como resultado de la colocalización casi completa de los exosomas liberados por las vías respiratorias con las células de cáncer de pulmón. [91]

Marketing no aprobado [ editar ]

Las empresas clínicas comercializan diferentes formas de exosomas no probados para una amplia variedad de afecciones de salud, sin la autorización de la FDA. A menudo, estas empresas también venden inyecciones de células madre no aprobadas por la FDA. A fines de 2019, la FDA emitió una advertencia sobre el incumplimiento de las normas de comercialización de exosomas y lesiones a pacientes en Nebraska relacionadas con inyecciones de exosomas. [92] La agencia también indicó que los exosomas son oficialmente productos farmacéuticos que requieren aprobación previa a la comercialización. En 2020, la FDA advirtió a varias empresas sobre la comercialización o el uso de exosomas para COVID-19 y otras afecciones de salud. [93] [94] [95]

Ver también [ editar ]

  • Prostasomes
  • Microvesículas
  • Vesículas
  • ExoCarta : base de datos de moléculas que se ha demostrado que están presentes en los exosomas [96]

Referencias [ editar ]

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