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No confundir con exosoma (vesícula) .

"Vista de cinta" del complejo de exosomas humanos. PDB 2NN6 Consulte la leyenda a continuación. El canal a través del cual pasa el ARN durante la degradación es visible en el centro del complejo proteico.

El complejo exosoma (o complejo PM / Scl , a menudo llamado simplemente exosoma ) es un complejo intracelular de múltiples proteínas capaz de degradar varios tipos de moléculas de ARN (ácido ribonucleico). Los complejos de exosomas se encuentran tanto en células eucariotas como en arqueas , mientras que en las bacterias un complejo más simple llamado degradosoma lleva a cabo funciones similares.

El núcleo del exosoma contiene una estructura de anillo de seis miembros a la que se unen otras proteínas. En las células eucariotas, el complejo exosómico está presente en el citoplasma , núcleo y especialmente el nucleolo , aunque diferentes proteínas interactúan con el complejo exosómico en estos compartimentos regulando la actividad de degradación del ARN del complejo a sustratos específicos de estos compartimentos celulares. Los sustratos del exosoma incluyen ARN mensajero , ARN ribosómico y muchas especies de ARN pequeños . El exosoma tiene una función exoribonucleolítica, lo que significa que degrada el ARN comenzando en un extremo (el extremo 3 ′ en este caso), y en eucariotas también una función endoribonucleolítica, lo que significa que escinde el ARN en sitios dentro de la molécula.

Varias proteínas del exosoma son el objetivo de los autoanticuerpos en pacientes con enfermedades autoinmunes específicas (especialmente el síndrome de superposición PM / Scl ) y algunas quimioterapias antimetabólicas para la función del cáncer al bloquear la actividad del exosoma. Además, las mutaciones en el componente 3 del exosoma causan hipoplasia pontocerebelosa y enfermedad de la motoneurona espinal .

Descubrimiento [ editar ]

El exosoma se descubrió por primera vez como una ARNasa en 1997 en la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae , un organismo modelo de uso frecuente . [1] No mucho después, en 1999, se descubrió que el exosoma era de hecho el equivalente en levadura de un complejo ya descrito en células humanas llamado complejo PM / Scl , que había sido identificado como un autoantígeno en pacientes con ciertas enfermedades autoinmunes. años antes (ver más abajo ). [2] La purificación de este "complejo PM / Scl" permitió la identificación de más proteínas exosómicas humanas y, finalmente, la caracterización de todos los componentes del complejo. [3] [4]En 2001, la creciente cantidad de datos del genoma disponibles permitió la predicción de proteínas exosómicas en arqueas, aunque pasarían otros 2 años antes de que se purificara el primer complejo de exosomas de un organismo de arqueas. [5] [6]

Estructura [ editar ]

Proteínas centrales [ editar ]

Vista superior y lateral de la estructura cristalina del complejo exosómico humano. Vea la leyenda completa a continuación.

El núcleo del complejo tiene una estructura de anillo que consta de seis proteínas que pertenecen todas a la misma clase de ARNasas, las proteínas similares a ARNasa PH . [7] En las arqueas hay dos proteínas similares al PH (llamadas Rrp41 y Rrp42), cada una presente tres veces en un orden alterno. Los complejos de exosomas eucariotas tienen seis proteínas diferentes que forman la estructura del anillo. [8] [9] De estas seis proteínas eucariotas, tres se parecen a la proteína archaeal Rrp41 y las otras tres proteínas son más similares a la proteína archaeal Rrp42. [10]

Subunidades y organización de los complejos de exosomas arqueales (izquierda) y eucariotas (derecha). Las diferentes proteínas están numeradas, lo que muestra que el exosoma de arqueas contiene 4 proteínas diferentes, pero el exosoma eucariota contiene nueve proteínas diferentes. Vea la leyenda completa a continuación.

En la parte superior de este anillo se encuentran tres proteínas que tienen un dominio de unión de ARN S1 (RBD). Además, dos proteínas tienen un dominio de homología K (KH) . [7] En eucariotas, tres proteínas "S1" diferentes están unidas al anillo, mientras que en las arqueas una o dos proteínas "S1" diferentes pueden ser parte del exosoma (aunque siempre hay tres subunidades S1 unidas al complejo). [11]

Esta estructura de anillo es muy similar a la de las proteínas RNasa PH y PNPasa . En las bacterias, la proteína RNasa PH, que participa en el procesamiento del ARNt , forma un anillo hexamérico que consta de seis proteínas RNasa PH idénticas. [12] [13] En el caso de la PNPasa, que es una proteína fosforolítica que degrada el ARN que se encuentra en las bacterias y los cloroplastos y mitocondrias de algunos organismos eucariotas, dos dominios de ARNasa PH y un dominio de unión de ARN tanto S1 como KH son parte de una sola proteína, que forma un complejo trimérico que adopta una estructura casi idéntica a la del exosoma. [14]Debido a esta gran similitud tanto en los dominios como en la estructura de las proteínas, se cree que estos complejos están relacionados evolutivamente y tienen un ancestro común . [15] La RNasa PH-como exosoma proteínas, PNPasa y RNasa PH todos pertenecen a la familia PH RNasa de RNasas y son fosforolítica exoribonucleases , lo que significa que utilizan fosfato inorgánico para eliminar los nucleótidos desde el extremo 3' de ARN moléculas. [7]

Proteínas asociadas [ editar ]

Además de estas nueve proteínas centrales del exosoma, otras dos proteínas a menudo se asocian con el complejo en los organismos eucariotas. Uno de ellos es Rrp44, una ARNasa hidrolítica, que pertenece a la familia RNasa R de exoribonucleasas hidrolíticas (nucleasas que usan agua para escindir los enlaces de nucleótidos). Además de ser una enzima exoribonucleolítica, Rrp44 también tiene actividad endoribonucleolítica, que reside en un dominio separado de la proteína. [16] [17] En la levadura, Rrp44 se asocia con todos los complejos de exosomas y tiene un papel crucial en la actividad del complejo de exosomas de levadura. [18]Si bien existe un homólogo humano de la proteína, no se encontró evidencia durante mucho tiempo de que su homólogo humano estuviera asociado con el complejo exosómico humano. [7] En 2010, sin embargo, se descubrió que los humanos tienen tres homólogos de Rrp44 y dos de estos pueden estar asociados con el complejo de exosomas. Es muy probable que estas dos proteínas degraden diferentes sustratos de ARN debido a su diferente localización celular, estando una localizada en el citoplasma (Dis3L1) y la otra en el núcleo (Dis3). [19] [20]

"Vista de cinta" de la estructura parcial de la subunidad del exosoma de levadura Rrp6, 2hbj con hélices α en rojo y láminas β en amarillo.

La segunda proteína asociada común se llama Rrp6 (en levadura) o PM / Scl-100 (en humanos). Como Rrp44, esta proteína es una exoribonucleasa hidrolítica, pero en este caso de la familia de proteínas RNasa D. [21] La proteína PM / Scl-100 es más comúnmente parte de los complejos de exosomas en el núcleo de las células, pero también puede formar parte del complejo de exosomas citoplasmáticos. [22]

Proteínas reguladoras [ editar ]

Aparte de estas dos subunidades de proteínas fuertemente unidas, muchas proteínas interactúan con el complejo de exosomas tanto en el citoplasma como en el núcleo de las células. Estas proteínas poco asociadas pueden regular la actividad y especificidad del complejo de exosomas. En el citoplasma, el exosoma interactúa con las proteínas de unión a elementos ricos en AU (ARE) (por ejemplo, KRSP y TTP), que pueden promover o prevenir la degradación de los ARNm. El exosoma nuclear se asocia con proteínas de unión a ARN (por ejemplo, MPP6 / Mpp6 y C1D / Rrp47 en humanos / levaduras) que son necesarias para procesar ciertos sustratos. [7]

Además de las proteínas individuales, otros complejos de proteínas interactúan con el exosoma. Uno de ellos es el complejo Ski citoplásmico , que incluye una helicasa de ARN (Ski2) y está involucrado en la degradación del ARNm. [23] En el núcleo, el procesamiento de rRNA y snoRNA por el exosoma está mediado por el complejo TRAMP , que contiene actividad de RNA helicasa (Mtr4) y poliadenilación (Trf4). [24]

Función [ editar ]

Función enzimática [ editar ]

Diagramas de reacción para la degradación del extremo 3 'hidrolítico (izquierda) y fosforolítico (derecha) del ARN.

Como se indicó anteriormente, el complejo de exosomas contiene muchas proteínas con dominios de ribonucleasa. La naturaleza exacta de estos dominios de ribonucleasa ha cambiado a lo largo de la evolución de complejos bacterianos a arqueales y eucariotas a medida que se han ganado y perdido diversas actividades. El exosoma es principalmente un 3'-5' exoribonuclease , lo que significa que se degrada moléculas de ARN a partir de su extremo 3' . Las exoribonucleasas contenidas en los complejos de exosomas son fosforolíticas (las proteínas similares a RNasa PH) o, en eucariotas, hidrolíticas (las proteínas de dominio RNasa R y RNasa D). Las enzimas fosforolíticas utilizan fosfato inorgánico para escindir los enlaces fosfodiéster , liberando nucleótidos difosfatos . Las enzimas hidrolíticas utilizan agua para hidrolizarestos enlaces - liberando monofosfatos de nucleótidos .

En arqueas, la subunidad Rrp41 del complejo es una exoribonucleasa fosforolítica. Tres copias de esta proteína están presentes en el anillo y son responsables de la actividad del complejo. [9] En eucariotas, ninguna de las subunidades RNasa PH ha retenido esta actividad catalítica, lo que significa que la estructura del anillo central del exosoma humano no tiene proteína enzimáticamente activa. [25] A pesar de esta pérdida de actividad catalítica, la estructura del exosoma central está altamente conservada desde las arqueas hasta los humanos, lo que sugiere que el complejo realiza una función celular vital. En eucariotas, la ausencia de actividad fosforolítica se compensa con la presencia de enzimas hidrolíticas, que son responsables de la actividad ribonucleasa del exosoma en tales organismos. [26] [27][28]

Como se indicó anteriormente, las proteínas hidrolíticas Rrp6 y Rrp44 están asociadas con el exosoma en levaduras y en humanos, además de Rrp6, dos proteínas diferentes, Dis3 y Dis3L1 pueden asociarse en la posición de la proteína de levadura Rrp44. [19] [20] Aunque originalmente se pensaba que las proteínas del dominio S1 también tenían actividad de exoribonucleasa hidrolítica 3'-5 ', la existencia de esta actividad ha sido cuestionada recientemente y estas proteínas podrían tener solo un papel en la unión de sustratos antes de su degradación por el complejo. [26]

Vista esquemática de los complejos de exosomas archaeal (izquierda) y eucariota (derecha) con las proteínas asociadas más comunes. En color y marcadas con una estrella están las subunidades de cada complejo que tienen actividad catalítica. Consulte a continuación para obtener una leyenda completa.

Sustratos [ editar ]

El exosoma participa en la degradación y procesamiento de una amplia variedad de especies de ARN. En el citoplasma de las células, está involucrado en la rotación de moléculas de ARN mensajero (ARNm). El complejo puede degradar moléculas de ARNm que han sido etiquetadas para degradación porque contienen errores, a través de interacciones con proteínas de las vías de descomposición mediada sin sentido o de descomposición continua . De manera alternativa, los ARNm se degradan como parte de su recambio normal . Varias proteínas que estabilizan o desestabilizan las moléculas de ARNm mediante la unión a elementos ricos en AU en la región 3 'no traducida de los ARNm interactúan con el complejo exosoma. [29][30] [31] En el núcleo , el exosoma es necesario para el procesamiento correcto de variasmoléculas pequeñas de ARN nuclear . [32] Finalmente, el nucleolo es el compartimento donde se encuentran la mayoría de los complejos de exosomas. Allí juega un papel en el procesamiento del ARN ribosómico 5.8S(la primera función identificada del exosoma) y de varios ARN nucleolares pequeños . [1] [32] [33]

Aunque la mayoría de las células tienen otras enzimas que pueden degradar el ARN, ya sea del extremo 3 ' o del extremo 5' del ARN, el complejo de exosomas es esencial para la supervivencia celular. Cuando la expresión de las proteínas del exosoma se reduce o detiene artificialmente, por ejemplo, por interferencia de ARN , el crecimiento se detiene y las células finalmente mueren. Tanto las proteínas centrales del complejo exosómico como las dos proteínas principales asociadas son proteínas esenciales. [34] Las bacterias no tienen un complejo de exosomas; sin embargo, un complejo más simple que incluye la proteína PNPasa , llamado degradosoma , realiza funciones similares . [35]

Dos subunidades centrales del exosoma archaeal (Rrp41 y Rrp42), unidas a una pequeña molécula de ARN (en rojo).

El exosoma es un complejo clave en el control de calidad del ARN celular. A diferencia de los procariotas, los eucariotas poseen sistemas de vigilancia de ARN altamente activos que reconocen complejos ARN-proteína no procesados ​​y mal procesados ​​(como los ribosomas ) antes de su salida del núcleo. Se presume que este sistema evita que los complejos aberrantes interfieran con procesos celulares importantes como la síntesis de proteínas . [36]

Además de las actividades de procesamiento, renovación y vigilancia del ARN, el exosoma es importante para la degradación de las denominadas transcripciones crípticas inestables (CUT) que se producen a partir de miles de loci dentro del genoma de la levadura. [37] [38] La importancia de estos ARN inestables y su degradación aún no está clara, pero también se han detectado especies de ARN similares en células humanas. [39]

Enfermedad [ editar ]

Autoinmunidad [ editar ]

El complejo de exosomas es el objetivo de los autoanticuerpos en pacientes que padecen diversas enfermedades autoinmunes . Estos autoanticuerpos se encuentran principalmente en personas que padecen el síndrome de superposición PM / Scl , una enfermedad autoinmune en la que los pacientes tienen síntomas tanto de esclerodermia como de polimiositis o dermatomiositis . [40] Los autoanticuerpos se pueden detectar en el suero de los pacientes mediante una variedad de ensayos. En el pasado, los métodos más utilizados eran la doble inmunodifusión con extractos de timo de ternera , la inmunofluorescencia en células HEp-2 oinmunoprecipitación a partir de extractos de células humanas. En los ensayos de inmunoprecipitación con sueros de sueros anti-exosoma positivos, se precipita un conjunto distintivo de proteínas. Ya años antes de que se identificara el complejo de exosomas, este patrón se denominó complejo PM / Scl . [41] La inmunofluorescencia usando sueros de estos pacientes generalmente muestra una tinción típica del nucleolo de las células, lo que provocó la sugerencia de que el antígeno reconocido por los autoanticuerpos podría ser importante en la síntesis de ribosomas . [42] Más recientemente, las proteínas de exosomas recombinantes están disponibles y se han utilizado para desarrollar inmunoensayos en línea (LIA) yEnsayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas (ELISA) para detectar estos anticuerpos. [7]

En estas enfermedades, los anticuerpos se dirigen principalmente contra dos de las proteínas del complejo, llamadas PM / Scl-100 (la proteína similar a la RNasa D) y PM / Scl-75 (una de las proteínas similares a la RNasa PH del anillo) y anticuerpos. que reconocen estas proteínas se encuentran en aproximadamente el 30% de los pacientes con el síndrome de superposición PM / Scl. [43] Aunque estas dos proteínas son el objetivo principal de los autoanticuerpos, otras subunidades del exosoma y proteínas asociadas (como C1D) pueden ser el objetivo en estos pacientes. [44] [45] En la actualidad, la forma más sensible de detectar estos anticuerpos es mediante el uso de un péptido , derivado de la proteína PM / Scl-100, como antígeno en un ELISA., en lugar de proteínas completas. Mediante este método, se encuentran autoanticuerpos en hasta el 55% de los pacientes con síndrome de superposición PM / Scl, pero también se pueden detectar en pacientes que padecen esclerodermia, polimiositis o dermatomiositis sola. [46]

Como los autocuerpos se encuentran principalmente en pacientes que tienen características de varias enfermedades autoinmunes diferentes, los síntomas clínicos de estos pacientes pueden variar ampliamente. Los síntomas que se observan con mayor frecuencia son los síntomas típicos de las enfermedades autoinmunes individuales e incluyen el fenómeno de Raynaud , la artritis , la miositis y la esclerodermia . [47] El tratamiento de estos pacientes es sintomático y similar al tratamiento de la enfermedad autoinmune individual, que a menudo incluye fármacos inmunosupresores o inmunomoduladores. [48]

Tratamiento del cáncer [ editar ]

Se ha demostrado que el exosoma es inhibido por el antimetabolito fluorouracilo , un fármaco utilizado en la quimioterapia del cáncer . Es uno de los medicamentos más exitosos para el tratamiento de tumores sólidos . En las células de levadura tratadas con fluorouracilo, se encontraron defectos en el procesamiento del ARN ribosómico idénticos a los observados cuando la actividad del exosoma fue bloqueada por estrategias de biología molecular . La falta de un procesamiento correcto del ARN ribosómico es letal para las células, lo que explica el efecto antimetabólico del fármaco. [49]

Trastornos neurológicos [ editar ]

Las mutaciones en el componente 3 del exosoma causan enfermedad de la motoneurona espinal infantil , atrofia cerebelosa, microcefalia progresiva y retraso global profundo del desarrollo, compatible con hipoplasia pontocerebelosa tipo 1B ( PCH1B; MIM 614678 ). [50]

Lista de subunidades [ editar ]

LeyendaNombre generalDominiosHumanoLevadura ( S. cerevisiae )ArqueasMW (kD)Gen humanoGen de la levadura
1Csl4S1 RBDhCsl4Csl4p / Ski4pCsl421–32EXOSC1YNL232W
2Rrp4S1 / KH RBDhRrp4Rrp4pRrp428–39EXOSC2YHR069C
3Rrp40S1 / KH RBDhRrp40Rrp40p(Rrp4) A27–32EXOSC3YOL142W
4Rrp41RNasa PHhRrp41Rrp41p / Ski6pRrp41 C26-28EXOSC4YGR195W
5Rrp46RNasa PHhRrp46Rrp46p(Rrp41) A, C25-28EXOSC5YGR095C
6Mtr3RNasa PHhMtr3Mtr3p(Rrp41) A, C24–37EXOSC6YGR158C
7Rrp42RNasa PHhRrp42Rrp42pRrp4229–32EXOSC7YDL111C
8Rrp43RNasa PHOIP2Rrp43p(Rrp42) A30–44EXOSC8YCR035C
9Rrp45RNasa PHPM / Scl-75Rrp45p(Rrp42) A34–49EXOSC9YDR280W
10Rrp6ARNasa DPM / Scl-100 CRrp6p Cn / A84-100EXOSC10YOR001W
11Rrp44RNasa RDis3 B, C

Dis3L1 B, C

Rrp44p / Dis3p Cn / A105-113DIS3

DIS3L1

YOL021C
  • A En las arqueas, varias proteínas de exosomas están presentes en múltiples copias, para formar el núcleo completo del complejo de exosomas.
  • B En humanos, dos proteínas diferentes pueden asociarse en esta posición. En el citoplasma de las células, Dis3L1 está asociado con el exosoma, mientras que en el núcleo, Dis3 puede unirse al complejo central.
  • C Contribuye a la actividad ribonucleolítica del complejo.

Ver también [ editar ]

  • El proteasoma , la principal maquinaria celular de degradación de proteínas.
  • El espliceosoma , un complejo involucrado en el empalme de ARN , que también contiene una estructura de anillo de unión de ARN.

Referencias [ editar ]

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Lectura adicional [ editar ]

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  • Vanacova, S; Stefl, R (2007). "El control de calidad del exosoma y ARN en el núcleo" . Informes EMBO . 8 (7): 651–657. doi : 10.1038 / sj.embor.7401005 . PMC  1905902 . PMID  17603538 .
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  • Lorentzen, E; Conti, E (2006). "El exosoma y el proteasoma: nanocompartimentos para la degradación" . Celular . 125 (4): 651–654. doi : 10.1016 / j.cell.2006.05.002 . PMID  16713559 .
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Enlaces externos [ editar ]

  • Estructura del exosoma humano en el banco de datos de proteínas RCSB
  • Estructura de un exosoma de arqueas en el banco de datos de proteínas RCSB
  • Estructura de un exosoma de arquea unido a ARN en el banco de datos de proteínas RCSB
  • Estructura de la proteína del exosoma de levadura Rrp6 en el banco de datos de proteínas RCSB
  • Estructuras macromoleculares 3D de exosomas en EM Data Bank (EMDB)