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El ADN circular extracromosómico ( eccDNA ) es un ADN circular que se encuentra en células humanas, vegetales y animales, además del ADN cromosómico . El eccDNA se origina a partir del ADN cromosómico y puede tener desde 50 pares de bases hasta varios pares de mega-bases de longitud y codifica elementos reguladores y varios genes completos.

El ADNcc fue descubierto por primera vez en 1964 por Alix Bassel y Yasuo Hoota [1] en núcleos de trigo y esperma de jabalí. [2] Desde entonces, se ha observado eccDNA en casi todos los organismos de plantas, levadura , C. elegans , ranas, ratones, pollos, aves y humanos. [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] Las moléculas de ADNcc se originan en células normales y son un subproducto de eventos de recombinación de ADN programados; tales como V (D) J recombinación . [10] [9] Además, la producción de ADNcc parece ser específica del tipo de célula en las células somáticas . [9]

Papel en el cáncer

Un subtipo de ADNcc, como el ADNc, el locus de ADN ribosómico ( círculo de ADNr extracromosómico ) y los minutos dobles se han asociado con inestabilidad genómica. Los ADNc de doble minuto son fragmentos de ADN extracromosómico , que se observaron originalmente en un gran número de tumores humanos, incluidos los de mama, pulmón, ovario, colon y, sobre todo, neuroblastoma . Son una manifestación de la amplificación de genes durante el desarrollo de tumores, lo que otorga a las células ventajas selectivas para el crecimiento y la supervivencia. Los minutos dobles, como los cromosomas reales , están compuestos de cromatina y se replican en el núcleo delcélula durante la división celular . A diferencia de los cromosomas típicos, están compuestos por fragmentos circulares de ADN , de hasta unos pocos millones de pares de bases de tamaño y no contienen centrómero ni telómero .

Se ha demostrado que los cromosomas de doble minuto (DM), que se presentan como cuerpos de cromatina emparejados bajo microscopía óptica, son un subconjunto del ADNc. [11] [12] Los cromosomas de doble minuto representan ~ 30% del espectro de ADNc que contiene cáncer, incluidos los cuerpos individuales, [11] y se ha encontrado que contienen contenido genético idéntico al de los cuerpos individuales. La notación de ADNc abarca todas las formas del ADN extracromosómico que contiene genes grandes que se encuentran en las células cancerosas. Este tipo de ADNc se ve comúnmente en células cancerosas de diversas histologías, pero prácticamente nunca en tejido normal. [13] [11]Se cree que el ADNc se produce a través de roturas de doble cadena en los cromosomas o sobre la replicación del ADN en un organismo. [14]

La forma circular del ADNc difiere de la estructura lineal del ADN cromosómico en formas significativas que influyen en la patogénesis del cáncer . [15] [16] Los oncogenes codificados en el ADNc tienen una producción transcripcional masiva, ubicándose en el 1% superior de los genes en todo el transcriptoma . En contraste con los plásmidos bacterianos o el ADN mitocondrial , el ADNc está cromatinizado y contiene altos niveles de marcas de histonas activas , pero escasez de marcas de histonas represivas. La cromatina de ADNc la arquitectura carece de la compactación de orden superior que está presente en el ADN cromosómico y se encuentra entre el ADN más accesible en todo el genoma del cáncer.

Se han centrado muchos esfuerzos en la estructura y el papel del ADNc en los tumores cancerosos, hay nuevos esfuerzos para desarrollar terapias que potencialmente se dirijan al ADNc. Boundless Bio, Inc. es una empresa de biotecnología privada centrada en el descubrimiento y desarrollo de terapias contra el cáncer que inhiben la formación y propagación de ADN extracromosómico. Para profundizar la investigación sobre paradigmas terapéuticos publicados, [17] [12] [11] la empresa fue fundada en 2018 por los científicos Paul Mischel , Roel Verhaak, Prashant Mali, Vineet Bafna , Howard Chang y Ben Cravatt. Boundless Bio es una corporación de Delaware con sede en La Jolla, California. La plataforma de tecnología central de la compañía se basa en los descubrimientos del ADN extracromosómico y su participación en el impulso de la amplificación del número de copias de los oncogenes en el cáncer. Los fundadores han descrito el trabajo y la misión de ser la empresa biofarmacéutica más importante que interroga la biología del ADN extracromosómico (ADNc) para ofrecer terapias transformadoras a pacientes con cáncer previamente intratable. [18] [19] [15]

Ver también

  • ADN extracromosómico
  • Círculo de ADNr extracromosómico
  • Elementos genéticos egoístas
  • Minuto doble

Referencias

  1. ^ Paulsen T, Kumar P, Koseoglu MM, Dutta A (abril de 2018). "Descubrimientos de círculos extracromosómicos de ADN en células normales y tumorales" . Tendencias en Genética . 34 (4): 270–278. doi : 10.1016 / j.tig.2017.12.010 . PMC  5881399 . PMID  29329720 .
  2. ^ Hoota Y, Bassel A (febrero de 1965). "Tamaño molecular y circularidad del ADN en células de mamíferos y plantas superiores" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 53 : 356–62. doi : 10.1073 / pnas.53.2.356 . PMC 219520 . PMID 14294069 .  
  3. ^ Gaubatz JW (1990). "ADN circulares extracromosómicos y plasticidad de secuencia genómica en células eucariotas". Investigación de mutaciones . 237 (5–6): 271–92. doi : 10.1016 / 0921-8734 (90) 90009-g . PMID 2079966 . 
  4. ^ Cohen S, Yacobi K, Segal D (junio de 2003). "ADN circular extracromosómico de secuencias genómicas repetidas en tándem en Drosophila" . Investigación del genoma . 13 (6A): 1133–45. doi : 10.1101 / gr.907603 . PMC 403641 . PMID 12799349 .  
  5. ^ Cohen S, Agmon N, Sobol O, Segal D (marzo de 2010). "Círculos extracromosómicos de repeticiones satélite y ADN ribosómico 5S en células humanas" . ADN móvil . 1 (1): 11. doi : 10.1186 / 1759-8753-1-11 . PMC 3225859 . PMID 20226008 .  
  6. ^ Stanfield S, Helinski DR (octubre de 1976). "Pequeño ADN circular en Drosophila melanogaster". Celular . 9 (2): 333–45. doi : 10.1016 / 0092-8674 (76) 90123-9 . PMID 824055 . 
  7. ^ Shibata Y, Kumar P, Layer R, Willcox S, Gagan JR, Griffith JD, Dutta A (abril de 2012). "MicroADN extracromosómicos y microdeleciones cromosómicas en tejidos normales" . Ciencia . 336 (6077): 82–6. Código Bibliográfico : 2012Sci ... 336 ... 82S . doi : 10.1126 / science.1213307 . PMC 3703515 . PMID 22403181 .  
  8. ^ Møller HD, Parsons L, Jørgensen TS, Botstein D, Regenberg B (junio de 2015). "El ADN circular extracromosómico es común en la levadura" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 112 (24): E3114-22. Código bibliográfico : 2015PNAS..112E3114M . doi : 10.1073 / pnas.1508825112 . PMC 4475933 . PMID 26038577 .  
  9. ^ a b c Shoura MJ, Gabdank I, Hansen L, Merker J, Gotlib J, Levene SD, Fire AZ (octubre de 2017). "Homo sapiens" . G3 . 7 (10): 3295–3303. doi : 10.1534 / g3.117.300141 . PMC 5633380 . PMID 28801508 .  
  10. ^ Hayday AC, Saito H, Gillies SD, Kranz DM, Tanigawa G, Eisen HN, Tonegawa S (febrero de 1985). "Estructura, organización y reordenamiento somático de genes gamma de células T" . Celular . 40 (2): 259–69. doi : 10.1016 / 0092-8674 (85) 90140-0 . PMID 3917858 . 
  11. ^ a b c d Turner KM, Deshpande V, Beyter D, Koga T, Rusert J, Lee C, et al. (Marzo de 2017). "La amplificación del oncogén extracromosómico impulsa la evolución del tumor y la heterogeneidad genética" . Naturaleza . 543 (7643): 122–125. Código bibliográfico : 2017Natur.543..122T . doi : 10.1038 / nature21356 . PMC 5334176 . PMID 28178237 .  
  12. ^ a b deCarvalho AC, Kim H, Poisson LM, Winn ME, Mueller C, Cherba D, et al. (Mayo de 2018). "La herencia discordante de los elementos del ADN cromosómico y extracromosómico contribuye a la evolución dinámica de la enfermedad en el glioblastoma" . Genética de la naturaleza . 50 (5): 708–717. doi : 10.1038 / s41588-018-0105-0 . PMC 5934307 . PMID 29686388 .  
  13. ^ Kim H, Nguyen NP, Turner K, Wu S, Gujar AD, Luebeck J, et al. (Agosto de 2020). "El ADN extracromosómico se asocia con la amplificación de oncogenes y los malos resultados en múltiples cánceres" . Genética de la naturaleza . 52 (8): 891–897. doi : 10.1038 / s41588-020-0678-2 . PMC 7484012 . PMID 32807987 .  
  14. ^ Kuttler F, Mai S (febrero de 2007). "Formación de elementos extracromosómicos no aleatorios durante el desarrollo, diferenciación y oncogénesis". Seminarios de Biología del Cáncer . 17 (1): 56–64. doi : 10.1016 / j.semcancer.2006.10.007 . PMID 17116402 . 
  15. ^ a b Zimmer C (20 de noviembre de 2019). "Los científicos apenas están comenzando a comprender los misteriosos círculos de ADN comunes en las células cancerosas" . New York Times .
  16. ^ Wu S, Turner KM, Nguyen N, Raviram R, Erb M, Santini J, et al. (Noviembre de 2019). "El ADNc circular promueve la cromatina accesible y la alta expresión de oncogenes" . Naturaleza . 575 (7784): 699–703. Código Bib : 2019Natur.575..699W . doi : 10.1038 / s41586-019-1763-5 . PMC 7094777 . PMID 31748743 .  
  17. ^ Nathanson DA, Gini B, Mottahedeh J, Visnyei K, Koga T, Gomez G, et al. (Enero 2014). "Resistencia a la terapia dirigida mediada por la regulación dinámica del ADN de EGFR mutante extracromosómico" . Ciencia . 343 (6166): 72–6. doi : 10.1126 / science.1241328 . PMC 4049335 . PMID 24310612 .  
  18. ^ "ADN circular lanza regulación genética para un bucle" . Descubrimiento del cáncer . 10 (2): 170. Febrero de 2020. doi : 10.1158 / 2159-8290.CD-ND2019-016 . PMID 31907167 . 
  19. ^ "La puesta en marcha de biotecnología espera desarmar el cáncer apuntando a una bandolera genética" . STAT . 2019-09-19 . Consultado el 12 de junio de 2020 .

Lectura adicional

  • Sinclair DA, Guarente L (diciembre de 1997). "Círculos de ADNr extracromosómico - una causa del envejecimiento en la levadura" . Celular . 91 (7): 1033–42. doi : 10.1016 / s0092-8674 (00) 80493-6 . PMID  9428525 .
  • Cohen S, Houben A, Segal D (marzo de 2008). "ADN circular extracromosómico derivado de secuencias genómicas repetidas en tándem en plantas". The Plant Journal . 53 (6): 1027–34. doi : 10.1111 / j.1365-313x.2007.03394.x . PMID  18088310 .
  • Cohen S, Regev A, Lavi S (febrero de 1997). "ADN circular polidisperso pequeño (spcDNA) en células humanas: asociación con inestabilidad genómica" . Oncogén . 14 (8): 977–85. doi : 10.1038 / sj.onc.1200917 . PMID  9050997 .
  • Kumar P, Dillon LW, Shibata Y, Jazaeri AA, Jones DR, Dutta A (septiembre de 2017). "Los tejidos normales y cancerosos liberan ADN circular extracromosómico (eccDNA) en la circulación" . Investigación del cáncer molecular . 15 (9): 1197–1205. doi : 10.1158 / 1541-7786.MCR-17-0095 . PMC  5581709 . PMID  28550083 .
  • Baskin F, Rosenberg RN, Dev V (junio de 1981). "Correlación de cromosomas de doble minuto con resistencia cruzada de múltiples fármacos inestable en mutantes de captación de células de neuroblastoma" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 78 (6): 3654–8. Código Bibliográfico : 1981PNAS ... 78.3654B . doi : 10.1073 / pnas.78.6.3654 . PMC  319629 . PMID  6943568 . Texto completo gratis.
  • Barker PE (febrero de 1982). "Doble minutos en células tumorales humanas". Genética y citogenética del cáncer . 5 (1): 81–94. doi : 10.1016 / 0165-4608 (82) 90043-7 . PMID  6175392 .
  • Masters J, Keeley B, Gay H, Attardi G (mayo de 1982). "El contenido variable de cromosomas de doble minuto no se correlaciona con el grado de inestabilidad del fenotipo en líneas celulares humanas resistentes al metotrexato" . Biología Molecular y Celular . 2 (5): 498–507. doi : 10.1128 / MCB.2.5.498 . PMC  369819 . PMID  7110138 . Texto completo gratis.