El ligando Fas ( FasL o CD95 L o CD178) es una proteína transmembrana de tipo II que pertenece a la familia del factor de necrosis tumoral (TNF). Su unión con su receptor induce la apoptosis . Las interacciones ligando / receptor Fas juegan un papel importante en la regulación del sistema inmunológico y la progresión del cáncer .
FASLG |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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4MSV |
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Identificadores |
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Alias | FASLG , ALPS1B, APT1LG1, APTL, CD178, CD95-L, CD95L, FASL, TNFSF6, TNLG1A, ligando Fas |
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Identificaciones externas | OMIM : 134638 MGI : 99255 HomoloGene : 533 GeneCards : FASLG |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 1 (humano) [1] |
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| Banda | 1q24.3 | Comienzo | 172.659.103 pb [1] |
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Final | 172.666.876 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 1 (ratón) [2] |
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| Banda | 1 H2.1 | 1 69,95 cm | Comienzo | 161,780,689 pb [2] |
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Final | 161,788,495 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • actividad de citocinas • GO: 0001948 unión a proteínas • unión al receptor del factor de necrosis tumoral • unión al receptor de señalización • unión al receptor de muerte
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Componente celular | • componente integral de la membrana • membrana • lumen de la vesícula citoplasmática • membrana plasmática • componente integral de la membrana plasmática • superficie celular • lumen lisosomal • caveola • región perinuclear del citoplasma • balsa de membrana • lisosoma • exosoma extracelular • GO: 0016023 vesícula citoplásmica • núcleo • lado externo de la membrana plasmática • región extracelular • espacio extracelular
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Proceso biológico | • Proceso apoptótico de células T • regulación de la transcripción, plantilla de ADN • señalización célula-célula • acidificación de la luz endosómica • regulación negativa de la transcripción por la ARN polimerasa II • muerte celular programada de células retinianas • transcripción, plantilla de ADN • respuesta a lipopolisacáridos • regulación positiva del proceso apoptótico neuronal • regulación positiva del proceso apoptótico de las células endoteliales • vía de señalización necroptótica • respuesta inmune • regulación positiva de la proliferación de la población celular • regulación positiva del proceso apoptótico • regulación positiva de la cinasa I-kappaB / señalización de NF-kappaB • regulación negativa de la angiogénesis • Regulación de la vía de señalización apoptótica extrínseca a través de los receptores del dominio de muerte • Homeostasis del ion cloruro celular • Respuesta al factor de crecimiento • Proceso apoptótico de las células inflamatorias • Regulación positiva de la vía de señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico • Vía de señalización apoptótica extrínseca a través de los receptores del dominio de la muerte • Transducción de señales • Extrina vía de señalización apoptótica sica • activación de la actividad endopeptidasa de tipo cisteína implicada en el proceso apoptótico • GO: 0060554, GO: 0060555 necroptosis • vía de señalización apoptótica • regulación negativa de la vía de señalización apoptótica extrínseca a través de receptores de dominio de muerte • proceso apoptótico • liberación de iones de calcio secuestrados en el citosol por retículo endoplásmico • regulación de la actividad del receptor de señalización • vía de señalización mediada por citoquinas
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | | |
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RefSeq (proteína) | | |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 1: 172,66 - 172,67 Mb | Crónicas 1: 161,78 - 161,79 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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El ligando Fas o FasL es una proteína transmembrana homotrimérica de tipo II expresada en linfocitos T citotóxicos . Señala a través de la trimerización de FasR , que atraviesa la membrana de la célula "objetivo". Esta trimerización generalmente conduce a la apoptosis o muerte celular.
El ligando de Fas soluble se genera escindiendo FasL unido a membrana en un sitio de escisión conservado por la metaloproteinasa de matriz externa MMP-7.
Fas forma el complejo de señalización inductor de muerte (DISC) al unirse al ligando. El trímero del ligando Fas anclado a la membrana en la superficie de una célula adyacente provoca la trimerización del receptor Fas. Este evento también se imita mediante la unión de un anticuerpo Fas agonista , aunque alguna evidencia sugiere que la señal apoptótica inducida por el anticuerpo no es confiable en el estudio de la señalización de Fas. Con este fin, se han empleado varias formas inteligentes de trimerizar el anticuerpo para la investigación in vitro.
Tras la consiguiente agregación del dominio de muerte (DD), el complejo receptor se internaliza a través de la maquinaria endosómica celular. Esto permite que la molécula adaptadora del dominio de muerte asociado a Fas (FADD) se una al dominio de muerte de Fas a través de su propio dominio de muerte. FADD también contiene un dominio efector de muerte (DED) cerca de su extremo amino, que facilita la unión a la DED de ICE similar a FADD ( FLICE ), más comúnmente conocido como caspasa-8 . A continuación, FLICE puede autoactivarse mediante la escisión proteolítica en subunidades p10 y p18, de las cuales dos forman la enzima heterotetrámera activa. Luego, la caspasa-8 activa se libera del DISC al citosol, donde escinde otras caspasas efectoras, lo que eventualmente conduce a la degradación del ADN, la formación de ampollas en la membrana y otras características de la apoptosis.
Vías de señalización de Fas. Las líneas grises discontinuas representan varios pasos en la señalización JNK
Algunos informes han sugerido que la vía extrínseca de Fas es suficiente para inducir la apoptosis completa en ciertos tipos de células a través del ensamblaje de DISC y la posterior activación de caspasa-8. Estas células se denominan células de Tipo 1 y se caracterizan por la incapacidad de los miembros antiapoptóticos de la familia Bcl-2 (a saber, Bcl-2 y Bcl-xL ) para protegerse de la apoptosis mediada por Fas. Las células de Tipo 1 caracterizadas incluyen H9, CH1, SKW6.4 y SW480, todos los cuales son linajes de linfocitos excepto el último, que es del linaje de adenocarcinoma de colon.
Existe evidencia de diafonía entre las vías extrínseca e intrínseca en la cascada de señales Fas. En la mayoría de tipos de células, caspasa-8 cataliza la escisión del pro-apoptótica BH3 proteína -sólo la subasta en su forma truncada, tBid. Solo los miembros BH-3 de la familia Bcl-2 se involucran exclusivamente con miembros antiapoptóticos de la familia (Bcl-2, Bcl-xL), lo que permite que Bak y Bax se trasladen a la membrana mitocondrial externa, permeabilizándola y facilitando la liberación de pro proteínas -apoptotic tales como citocromo c y Smac / DIABLO , un antagonista de los inhibidores de la apoptosis proteínas ( IAPs ).
El FasL soluble es menos activo que su homólogo unido a la membrana y no induce la trimerización del receptor ni la formación de DISC .
Descripción general de las vías de transducción de señales involucradas en la apoptosis
La apoptosis desencadenada por la unión del ligando Fas-Fas juega un papel fundamental en la regulación del sistema inmunológico . Sus funciones incluyen:
- De células T homeostasis : la activación de células T conduce a su expresión del ligando Fas. Las células T son inicialmente resistentes a la apoptosis mediada por Fas durante la expansión clonal, pero se vuelven progresivamente más sensibles cuanto más tiempo están activadas, lo que finalmente da como resultado la muerte celular inducida por activación (AICD) . Este proceso es necesario para prevenir una respuesta inmune excesiva y eliminar las células T autorreactivas. Los seres humanos y los ratones con mutaciones deletéreas de Fas o del ligando de Fas desarrollan una acumulación de células T aberrantes que producen linfadenopatía , esplenomegalia y lupus eritematoso .
- Actividad de las células T citotóxicas : la apoptosis inducida por Fasy lavía dela perforina son los dos mecanismos principales por los que los linfocitos T citotóxicos inducen la muerte celular en células que expresan antígenos extraños. [6]
- Privilegio inmunológico : las células de áreas inmunitarias privilegiadas como la córnea o los testículos expresan el ligando Fas e inducen la apoptosis de los linfocitos infiltrantes. Es uno de los muchos mecanismos que emplea el cuerpo para establecer y mantener el privilegio inmunológico.
- Tolerancia materna : el ligando Fas puede ser fundamental en la prevención del tráfico de leucocitos entre la madre y el feto, aunque todavía no se han atribuido defectos del embarazo a un sistema defectuoso del ligando Fas-Fas.
- Contraataque tumoral : los tumores pueden sobreexpresar el ligando Fas e inducir la apoptosis de los linfocitos infiltrantes , lo que permite que el tumor escape a los efectos de una respuesta inmunitaria . [7] La regulación positiva del ligando Fas a menudo ocurre después de la quimioterapia , a partir de la cual las células tumorales han alcanzado resistencia a la apoptosis .
La apoptosis defectuosa mediada por Fas puede provocar oncogénesis y resistencia a fármacos en tumores existentes. La mutación de la línea germinal de Fas se asocia con el síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS), un trastorno de la apoptosis infantil.
Los aumentos de la señalización mediada por Fas se han relacionado con la patología de los síndromes mielodisplásicos de bajo riesgo (SMD) [8] y el glioblastoma . [9]
Más recientemente, la apoptosis de células T mediada por FasL también se ha sugerido como un mecanismo inmunoevasivo por el cual los tumores pueden suprimir la infiltración de células T similar a los puntos de control inmunitarios inhibidores como PD-1 y CTLA-4 . [10] [11] [12]
Los fundamentos terapéuticos para la supresión de la señalización de Fas en el contexto del glioblastoma y los síndromes mielodisplásicos (MDS) han llevado al desarrollo de la proteína de fusión Fas asunercept ( APG101 ) que se encuentra actualmente en desarrollo clínico para estas indicaciones.
Se ha demostrado que el ligando Fas interactúa con:
- CASP8 , [13] [14]
- EZR , [13] [15]
- FADD , [13] [14]
- FNBP1 , [16]
- FYN , [17] [18]
- FAS , [13] [14] [19] [20]
- Grb2 , [16] [17]
- PACSIN2 , [16] y
- TNFRSF6B . [21] [22] [23]