La endonucleasa flap 1 es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen FEN1 . [5] [6]
FEN1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | FEN1 , endonucleasa 1 de colgajo, endonucleasa 1 específica de la estructura de colgajo, FEN-1, MF1, RAD2 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 600393 MGI : 102779 HomoloGene : 3034 GeneCards : FEN1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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RefSeq (ARNm) |
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RefSeq (proteína) |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 11: 61,79 - 61,8 Mb | Crónicas 19: 10,2 - 10,2 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Función
La proteína codificada por este gen elimina los "colgajos" colgantes 5 '(o secciones cortas de ADN monocatenario que "cuelgan" porque sus bases de nucleótidos no pueden unirse a su par de bases complementarias, a pesar de cualquier emparejamiento de bases aguas abajo) en la reparación del ADN y procesa los extremos 5 'de los fragmentos de Okazaki en la síntesis de ADN de hebra retrasada. La interacción física directa entre esta proteína y la AP endonucleasa 1 durante la reparación por escisión de la base de parche largo proporciona una carga coordinada de las proteínas sobre el sustrato, pasando así el sustrato de una enzima a otra. La proteína es un miembro de la familia de endonucleasas XPG / RAD2 y es una de las diez proteínas esenciales para la replicación del ADN libre de células. La estructura secundaria del ADN puede inhibir el procesamiento del colgajo en ciertas repeticiones de trinucleótidos de una manera dependiente de la longitud al ocultar el extremo 5 'del colgajo que es necesario tanto para la unión como para la escisión por la proteína codificada por este gen. Por lo tanto, la estructura secundaria puede disuadir la función protectora de esta proteína, lo que lleva a expansiones de trinucleótidos específicas del sitio. [6]
Interacciones
Se ha demostrado que la endonucleasa 1 específica de la estructura del colgajo interactúa con:
- APEX1 , [7]
- BLM [8]
- CDK2 , [9]
- CCNA2 , [9]
- EP300 , [10]
- HNRNPA1 , [11]
- PCNA , [7] [9] [10] [12] [13] [14] [15] y
- WRN . [8] [16]
Sobreexpresión de FEN1 en cánceres
FEN1 se sobreexpresa en la mayoría de los cánceres de mama, [17] próstata, [18] estómago, [19] [20] neuroblastomas, [21] páncreas, [22] y pulmón. [23]
FEN1 es una enzima esencial en una vía inexacta para la reparación de roturas de doble hebra en el ADN llamada unión de extremos alternativa dependiente de microhomología o unión de extremos mediada por microhomología (MMEJ). [24] MMEJ siempre implica al menos una pequeña deleción, por lo que es una vía mutagénica. [25] Varias otras vías también pueden reparar roturas de doble hebra en el ADN, incluida la vía menos inexacta de unión de extremos no homólogos (NHEJ) y vías precisas que utilizan reparación recombinacional homóloga (HRR). [26] Varios factores determinan qué vía se utilizará para la reparación de roturas de doble hebra en el ADN. [25] Cuando se sobreexpresa FEN1 (esto ocurre cuando su promotor está hipometilado [17] ), la vía MMEJ, altamente inexacta, puede verse favorecida, lo que provoca una mayor tasa de mutación y un mayor riesgo de cáncer.
Los cánceres son muy a menudo deficientes en la expresión de uno o más genes de reparación del ADN, pero la sobreexpresión de un gen de reparación del ADN es inusual en el cáncer. Por ejemplo, al menos 36 enzimas de reparación del ADN, cuando mutacionalmente son defectuosas en las células de la línea germinal, aumentan el riesgo de cáncer ( síndromes de cáncer hereditario ). [ cita requerida ] De manera similar, al menos 12 genes de reparación del ADN se han encontrado frecuentemente reprimidos epigenéticamente en uno o más cánceres. [ cita requerida ] (Ver también Reparación de ADN reducida epigenéticamente y cáncer .) Por lo general, la expresión deficiente de una enzima de reparación de ADN da como resultado un aumento de daños en el ADN no reparado que, a través de errores de replicación ( síntesis de translesión ), conducen a mutaciones y cáncer. Sin embargo, la reparación de MMEJ mediada por FEN1 es muy inexacta, por lo que en este caso, la sobreexpresión, en lugar de la subexpresión, conduce al cáncer.
Referencias
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