La proteína fosB , también conocida como FosB y proteína reguladora del interruptor G0 / G1 3 (G0S3), es una proteína que en humanos está codificada por el gen homólogo B del oncogén viral del osteosarcoma murino FBJ ( FOSB ) . [5] [6] [7]
FOSB | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | FOSB , AP-1, G0S3, GOS3, GOSB, FosB, ΔFosB, protooncogén FosB, subunidad del factor de transcripción AP-1 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 164772 MGI : 95575 HomoloGene : 31403 GeneCards : FOSB | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ubicación (UCSC) | 19 de Cr: 45,47 - 45,48 Mb | Crónicas 7: 19,3 - 19,31 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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La familia de genes FOS consta de cuatro miembros: FOS , FOSB, FOSL1 y FOSL2 . Estos genes codifican proteínas de cremallera de leucina que pueden dimerizarse con proteínas de la familia JUN (p. Ej., C-Jun , JunD ), formando así el complejo de factor de transcripción AP-1 . Como tal, las proteínas FOS han sido implicadas como reguladoras de la proliferación, diferenciación y transformación celular. [5] FosB y sus variantes de empalme truncado , ΔFosB y Δ2ΔFosB truncado adicionalmente , están involucrados en la osteosclerosis , aunque Δ2ΔFosB carece de un dominio de transactivación conocido , lo que a su vez evita que afecte la transcripción a través del complejo AP-1. [8]
Se ha identificado que la variante de empalme de ΔFosB desempeña un papel central, crucial ( necesario y suficiente ) [9] [10] en el desarrollo y mantenimiento de la adicción . [9] [11] [12] La sobreexpresión de ΔFosB (es decir, un nivel anormal y excesivamente alto de expresión de ΔFosB que produce un fenotipo pronunciado relacionado con el gen ) desencadena el desarrollo de neuroplasticidad relacionada con la adicción en todo el sistema de recompensa y produce un fenotipo conductual que es característico de una adicción. [9] [12] [13] ΔFosB difiere del FosB de longitud completa y además trunca el Δ2ΔFosB en su capacidad para producir estos efectos, ya que solo la sobreexpresión acumulada de ΔFosB se asocia con respuestas patológicas a los fármacos. [14]
DeltaFosB
DeltaFosB , más comúnmente escrito como ΔFosB , es una variante de empalme truncado del gen FOSB . [15] ΔFosB se ha implicado como un factor crítico en el desarrollo de prácticamente todas las formas de adicciones conductuales y de drogas . [10] [11] [16] En el sistema de recompensa del cerebro , está vinculado a cambios en una serie de otros productos genéticos, como CREB y sirtuinas . [17] [18] [19] En el cuerpo, ΔFosB regula el compromiso de las células precursoras mesenquimales con el linaje de adipocitos u osteoblastos . [20]
En el núcleo accumbens , ΔFosB funciona como un "interruptor molecular sostenido" y "proteína de control maestro" en el desarrollo de una adicción . [9] [21] [22] En otras palabras, una vez "encendido" (suficientemente sobreexpresado) ΔFosB desencadena una serie de eventos de transcripción que finalmente producen un estado adictivo (es decir, búsqueda compulsiva de recompensa que involucra un estímulo particular); este estado se mantiene durante meses después del cese del uso del fármaco debido a la vida media anormal y excepcionalmente larga de las isoformas de ΔFosB. [9] [21] [22] La expresión de ΔFosB en neuronas espinosas medianas del núcleo accumbens de tipo D1 regula directa y positivamente la autoadministración de fármacos y la sensibilización de recompensa a través del refuerzo positivo al tiempo que disminuye la sensibilidad a la aversión . [9] [12] Sobre la base de la evidencia acumulada, una revisión médica de finales de 2014 argumentó que la expresión acumulada de ΔFosB puede usarse como un biomarcador de adicción y que el grado de inducción de ΔFosB acumulada por una droga es una métrica de cuán adictivo es relativo a otros. [9]
Papel en la adicción
Glosario de adicciones y dependencia [12] [23] [24] [25] | |
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Cascada de señalización en el núcleo accumbens que resulta en adicción a psicoestimulantes |
El consumo crónico de drogas adictivas provoca alteraciones en la expresión génica en la proyección mesocorticolímbica , que surgen a través de mecanismos transcripcionales y epigenéticos . [10] [32] [33] Los factores de transcripción más importantes que producen estas alteraciones son ΔFosB, proteína de unión al elemento de respuesta de monofosfato de adenosina cíclico ( cAMP ) ( CREB ) y factor nuclear kappa B ( NF-κB ). [10] ΔFosB es el mecanismo biomolecular más importante en la adicción porque la sobreexpresión de ΔFosB en las neuronas espinosas medianas de tipo D1 en el núcleo accumbens es necesaria y suficiente para muchas de las adaptaciones neuronales y efectos conductuales (p. Ej., Aumentos dependientes de la expresión en autoadministración de drogas y sensibilización por recompensa ) visto en la adicción a las drogas. [9] [10] [12] La sobreexpresión de ΔFosB se ha relacionado con adicciones al alcohol (etanol) , cannabinoides , cocaína , metilfenidato , nicotina , opioides , fenciclidina , propofol y anfetaminas sustituidas , entre otros. [9] [10] [32] [34] [35] ΔJunD , un factor de transcripción, y G9a , una histona metiltransferasa , ambos se oponen a la función de ΔFosB e inhiben los aumentos en su expresión. [10] [12] [36] Los aumentos en la expresión de ΔJunD del núcleo accumbens (a través de la transferencia de genes mediada por vectores virales ) o la expresión de G9a (a través de medios farmacológicos) reducen, o con un gran aumento, incluso pueden bloquear, muchas de las alteraciones neuronales y de comportamiento visto en el abuso crónico de drogas (es decir, las alteraciones mediadas por ΔFosB). [13] [10] La represión de c-Fos por ΔFosB, que en consecuencia induce aún más la expresión de ΔFosB, forma un ciclo de retroalimentación positiva que sirve para perpetuar indefinidamente el estado adictivo.
ΔFosB también juega un papel importante en la regulación de las respuestas conductuales a las recompensas naturales , como la comida apetecible, el sexo y el ejercicio. [10] [16] Las recompensas naturales, similares a las drogas de abuso, inducen la expresión genética de ΔFosB en el núcleo accumbens, y la adquisición crónica de estas recompensas puede resultar en un estado adictivo patológico similar a través de la sobreexpresión de ΔFosB. [10] [11] [16] En consecuencia, ΔFosB es el mecanismo clave involucrado en las adicciones a las recompensas naturales (es decir, adicciones conductuales) también; [10] [11] [16] en particular, ΔFosB en el núcleo accumbens es fundamental para los efectos de refuerzo de la recompensa sexual. [16] La investigación sobre la interacción entre recompensas naturales y de drogas sugiere que los psicoestimulantes dopaminérgicos (p. Ej., Anfetamina ) y el comportamiento sexual actúan sobre mecanismos biomoleculares similares para inducir ΔFosB en el núcleo accumbens y poseen efectos de sensibilización cruzada de recompensa bidireccional [nota 1] que son mediada a través de ΔFosB. [11] [37] Este fenómeno es notable ya que, en los seres humanos, también se ha observado un síndrome de desregulación de la dopamina , caracterizado por la participación compulsiva inducida por las drogas en las recompensas naturales (específicamente, la actividad sexual, las compras y el juego) en algunas personas que toman medicamentos dopaminérgicos . [11]
Los inhibidores de ΔFosB (fármacos o tratamientos que se oponen a su acción o reducen su expresión) pueden ser un tratamiento eficaz para la adicción y los trastornos adictivos. [38] Las revisiones médicas actuales de la investigación con animales de laboratorio han identificado una clase de fármaco - inhibidores de la histona desacetilasa de clase I [nota 2] - que inhibe indirectamente la función y aumenta aún más la expresión de ΔFosB accumbal al inducir la expresión de G9a en el núcleo accumbens después uso prolongado. [13] [36] [39] [40] Estas revisiones y la evidencia preliminar posterior que utilizó la administración oral o la administración intraperitoneal de la sal sódica del ácido butírico u otros inhibidores de HDAC de clase I durante un período prolongado indican que estos fármacos tienen eficacia para reducir comportamiento adictivo en animales de laboratorio [nota 3] que han desarrollado adicciones al etanol, psicoestimulantes (es decir, anfetamina y cocaína), nicotina y opiáceos; [36] [40] [41] [42] sin embargo, a agosto de 2015[actualizar], se han realizado pocos ensayos clínicos en humanos con adicción y cualquier inhibidor de HDAC de clase I para probar la eficacia del tratamiento en humanos o identificar un régimen de dosificación óptimo. [nota 4]
Plasticidad en la adicción a la cocaína
Acumulación de ΔFosB por uso excesivo de drogas |
Se ha descubierto que los niveles de ΔFosB aumentan con el uso de cocaína. [44] Cada dosis subsiguiente de cocaína continúa aumentando los niveles de ΔFosB sin un límite aparente de tolerancia. [ cita requerida ] Los niveles elevados de ΔFosB conducen a aumentos en los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro ( BDNF ), que a su vez aumenta la cantidad de ramas y espinas dendríticas presentes en las neuronas involucradas con el núcleo accumbens y las áreas de la corteza prefrontal del cerebro. Este cambio puede identificarse con bastante rapidez y puede mantenerse semanas después de la última dosis del fármaco.
Los ratones transgénicos que exhiben expresión inducible de ΔFosB principalmente en el núcleo accumbens y el cuerpo estriado dorsal exhiben respuestas conductuales sensibilizadas a la cocaína. [45] Se autoadministran cocaína en dosis más bajas que las del grupo control, [46] pero tienen una mayor probabilidad de recaída cuando se retiene la droga. [22] [46] ΔFosB aumenta la expresión de la subunidad del receptor de AMPA GluR2 [45] y también disminuye la expresión de dinorfina , lo que mejora la sensibilidad a la recompensa. [22]
Gen diana | Expresión de destino | Efectos neuronales | Efectos conductuales |
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c-Fos | ↓ | Interruptor molecular que permite la inducción crónica de ΔFosB [nota 5] | - |
dinorfina | ↓ [nota 6] | • Regulación a la baja del circuito de retroalimentación de opioides κ | • Disminución de la respuesta de autoextinción a la droga. |
NF-κB | ↑ | • Expansión de los procesos dendríticos de Nacc • Respuesta inflamatoria NF-κB en la NAcc • Respuesta inflamatoria NF-κB en la PC | • Mayor recompensa por fármacos • Sensibilización locomotora |
GluR2 | ↑ | • Disminución de la sensibilidad al glutamato. | • Mayor recompensa por drogas |
Cdk5 | ↑ | • Fosforilación de la proteína sináptica GluR1 • Expansión de los procesos dendríticos de NAcc | • Disminución de la recompensa por drogas (efecto neto) |
Forma de neuroplasticidad o plasticidad conductual. | Tipo de reforzador | Fuentes | |||||
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Opiáceos | Psicoestimulantes | Alimentos ricos en grasas o azúcares | Relaciones sexuales | Ejercicio físico (aeróbico) | Enriquecimiento ambiental | ||
Expresión de ΔFosB en MSN de tipo D1 del núcleo accumbens | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | [11] |
Plasticidad conductual | |||||||
Escalada de ingesta | sí | sí | sí | [11] | |||
Sensibilización cruzada con psicoestimulantes | sí | No aplica | sí | sí | Atenuado | Atenuado | [11] |
Psicoestimulantes autoadministración | ↑ | ↑ | ↓ | ↓ | ↓ | [11] | |
Preferencia de lugar condicionada por psicoestimulantes | ↑ | ↑ | ↓ | ↑ | ↓ | ↑ | [11] |
Restablecimiento del comportamiento de búsqueda de drogas | ↑ | ↑ | ↓ | ↓ | [11] | ||
Plasticidad neuroquímica | |||||||
Fosforilación de CREB en el núcleo accumbens | ↓ | ↓ | ↓ | ↓ | ↓ | [11] | |
Respuesta de dopamina sensibilizada en el núcleo accumbens | No | sí | No | sí | [11] | ||
Señalización de dopamina estriatal alterada | ↓ DRD2 , ↑ DRD3 | ↑ DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 | ↑ DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 | ↑ DRD2 | ↑ DRD2 | [11] | |
Señalización de opioides estriatal alterada | Sin cambios o ↑ receptores μ-opioides | ↑ receptores μ-opioides ↑ receptores κ-opioides | ↑ receptores μ-opioides | ↑ receptores μ-opioides | Ningún cambio | Ningún cambio | [11] |
Cambios en los péptidos opioides estriatales | ↑ dinorfina Sin cambios: encefalina | ↑ dinorfina | ↓ encefalina | ↑ dinorfina | ↑ dinorfina | [11] | |
Plasticidad sináptica mesocorticolímbica | |||||||
Número de dendritas en el núcleo accumbens | ↓ | ↑ | ↑ | [11] | |||
Densidad de la columna dendrítica en el núcleo accumbens | ↓ | ↑ | ↑ | [11] |
Otras funciones en el cerebro
La sobreexpresión viral de ΔFosB en las neuronas de salida de la vía de la dopamina nigroestriatal (es decir, las neuronas espinosas medianas en el cuerpo estriado dorsal ) induce discinesias inducidas por levodopa en modelos animales de la enfermedad de Parkinson . [47] [48] El ΔFosB del estriado dorsal se sobreexpresa en roedores y primates con discinesias; [48] Los estudios post mortem de individuos con enfermedad de Parkinson que fueron tratados con levodopa también han observado una sobreexpresión de ΔFosB estriatal dorsal similar. [48] Se ha demostrado que el levetiracetam , un fármaco antiepiléptico , disminuye de manera dosis dependiente la inducción de la expresión de ΔFosB del estriado dorsal en ratas cuando se administra de forma conjunta con levodopa; [48] Se desconoce la transducción de señales involucrada en este efecto. [48]
La expresión de ΔFosB en la capa del núcleo accumbens aumenta la resiliencia al estrés y es inducida en esta región por la exposición aguda al estrés por derrota social . [49] [50] [51]
Se ha demostrado que los fármacos antipsicóticos también aumentan la ΔFosB, más específicamente en la corteza prefrontal . Se ha descubierto que este aumento forma parte de las vías de los efectos secundarios negativos que producen dichos fármacos. [52]
Ver también
- AP-1 (factor de transcripción)
Notas
- ^ En términos más simples, esto significa que cuando la anfetamina o el sexo se perciben como "más atractivos o deseables" a través de la sensibilización a la recompensa , este efecto también ocurre con el otro.
- ^ Los inhibidores de las enzimas histona desacetilasa de clase I(HDAC) son fármacos que inhiben cuatro enzimas modificadoras de histonas específicas: HDAC1 , HDAC2 , HDAC3 y HDAC8 . La mayor parte de la investigación en animales con inhibidores de HDAC se ha realizado con cuatro fármacos: sales de butirato (principalmente butirato de sodio ), tricostatina A , ácido valproico y SAHA ; [39] [40] El ácido butírico es un ácido graso de cadena corta de origen naturalen los seres humanos, mientras que los dos últimos compuestos son medicamentos aprobados por la FDA con indicaciones médicas no relacionadas con la adicción.
- ^ Específicamente, la administración prolongada de un inhibidor de HDAC de clase I parece reducir la motivación de un animal para adquirir y usar una droga adictiva sin afectar la motivación del animal para obtener otras recompensas (es decir, no parece causar anhedonia motivacional ) y reduce la cantidad de el fármaco que se autoadministra cuando está fácilmente disponible. [36] [40] [41]
- ^ Entre los pocos ensayos clínicos que emplearon un inhibidor de HDAC de clase I, uno utilizó valproato para la adicción a la metanfetamina. [43]
- ^ En otras palabras, la represión de c-Fos permite que ΔFosB se acumule dentro de las neuronas espinosas medianas del núcleo accumbens más rápidamente porque se induce selectivamente en este estado. [12]
- ^ ΔFosB se ha implicado en causar aumentos y disminuciones en la expresión de dinorfina en diferentes estudios; [9] [17] esta entrada de la tabla refleja solo una disminución.
- Leyenda de la imagen
- ^ Canal de ionesProteínas G y receptores ligados(Color del texto) Factores de transcripción
Referencias
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ΔFosB como biomarcador terapéutico
La fuerte correlación entre la exposición crónica a fármacos y ΔFosB ofrece nuevas oportunidades para las terapias dirigidas en la adicción (118) y sugiere métodos para analizar su eficacia (119). Durante las últimas dos décadas, la investigación ha progresado desde la identificación de la inducción de ΔFosB hasta la investigación de su acción posterior (38). Es probable que la investigación sobre ΔFosB avance hacia una nueva era: el uso de ΔFosB como biomarcador. Si la detección de ΔFosB es indicativa de exposición crónica al fármaco (y es, al menos en parte, responsable de la dependencia de la sustancia), su seguimiento de la eficacia terapéutica en estudios de intervención es un biomarcador adecuado (Figura 2). En este documento se analizan ejemplos de vías terapéuticas. ...
Conclusiones
ΔFosB es un factor de transcripción esencial implicado en las vías moleculares y conductuales de la adicción después de la exposición repetida a las drogas. Se conoce bien la formación de ΔFosB en múltiples regiones del cerebro y la vía molecular que conduce a la formación de complejos AP-1. El establecimiento de un propósito funcional para ΔFosB ha permitido una mayor determinación de algunos de los aspectos clave de sus cascadas moleculares, que involucran efectores como GluR2 (87,88), Cdk5 (93) y NFkB (100). Además, muchos de estos cambios moleculares identificados ahora están directamente relacionados con los cambios estructurales, fisiológicos y de comportamiento observados después de la exposición crónica a fármacos (60,95,97,102). Los estudios epigenéticos han abierto nuevas fronteras de investigación que investigan las funciones moleculares de ΔFosB, y los avances recientes han ilustrado la función de ΔFosB actuando sobre el ADN y las histonas, verdaderamente como un "interruptor molecular" (34). Como consecuencia de nuestra mejor comprensión de ΔFosB en la adicción, es posible evaluar el potencial adictivo de los medicamentos actuales (119), así como utilizarlo como un biomarcador para evaluar la eficacia de las intervenciones terapéuticas (121,122,124). Algunas de estas intervenciones propuestas tienen limitaciones (125) o están en su infancia (75). Sin embargo, se espera que algunos de estos hallazgos preliminares puedan conducir a tratamientos innovadores, que son muy necesarios en la adicción. - ^ a b c d e f g h yo j k Robison AJ, Nestler EJ (noviembre de 2011). "Mecanismos transcripcionales y epigenéticos de la adicción" . Reseñas de la naturaleza. Neurociencia . 12 (11): 623–37. doi : 10.1038 / nrn3111 . PMC 3272277 . PMID 21989194 .
ΔFosB se ha relacionado directamente con varios comportamientos relacionados con la adicción ... Es importante destacar que la sobreexpresión genética o viral de ΔJunD, un mutante negativo dominante de JunD que antagoniza la actividad transcripcional mediada por ΔFosB y otras AP-1, en NAc u OFC bloquea estos efectos clave de la exposición a las drogas 14,22-24 . Esto indica que ΔFosB es necesario y suficiente para muchos de los cambios producidos en el cerebro por la exposición crónica a fármacos. ΔFosB también se induce en las NEM de NAc de tipo D1 por el consumo crónico de varias recompensas naturales, como sacarosa, alimentos ricos en grasas, sexo, correr ruedas, donde promueve ese consumo 14,26–30 . Esto implica a ΔFosB en la regulación de las recompensas naturales en condiciones normales y quizás durante estados patológicos de tipo adictivo.
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s Olsen CM (diciembre de 2011). "Recompensas naturales, neuroplasticidad y adicciones a las drogas" . Neurofarmacología . 61 (7): 1109–22. doi : 10.1016 / j.neuropharm.2011.03.010 . PMC 3139704 . PMID 21459101 .
La sensibilización cruzada también es bidireccional, ya que un historial de administración de anfetaminas facilita el comportamiento sexual y mejora el aumento asociado de NAc DA ... Como se describe para la recompensa de alimentos, la experiencia sexual también puede conducir a la activación de cascadas de señalización relacionadas con la plasticidad. El factor de transcripción delta FosB aumenta en NAc, PFC, estriado dorsal y VTA después de un comportamiento sexual repetido (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). Este aumento natural en delta FosB o sobreexpresión viral de delta FosB dentro de la NAc modula el rendimiento sexual, y el bloqueo de NAc de delta FosB atenúa este comportamiento (Hedges et al, 2009; Pitchers et al., 2010b). Además, la sobreexpresión viral de delta FosB mejora la preferencia de lugar condicionada por un entorno emparejado con la experiencia sexual (Hedges et al., 2009). ... En algunas personas, hay una transición de la participación "normal" a compulsiva en las recompensas naturales (como la comida o el sexo), una condición que algunos han denominado adicciones conductuales o no a las drogas (Holden, 2001; Grant et al. , 2006a). ... En los seres humanos, el papel de la señalización de la dopamina en los procesos de sensibilización al incentivo se ha destacado recientemente por la observación de un síndrome de desregulación de la dopamina en algunos pacientes que toman fármacos dopaminérgicos. Este síndrome se caracteriza por un aumento (o compulsivo) inducido por medicamentos en la participación en recompensas no relacionadas con las drogas, como el juego, las compras o el sexo (Evans et al, 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).
tabla 1 - ^ a b c d e f g Nestler EJ (diciembre de 2013). "Base celular de la memoria para la adicción" . Diálogos en neurociencia clínica . 15 (4): 431–443. PMC 3898681 . PMID 24459410 .
A pesar de la importancia de numerosos factores psicosociales, en su esencia, la adicción a las drogas implica un proceso biológico: la capacidad de la exposición repetida a una droga de abuso para inducir cambios en un cerebro vulnerable que impulsa la búsqueda y el consumo compulsivo de drogas, y la pérdida de control. sobre el consumo de drogas, que definen un estado de adicción. ... Una gran cantidad de literatura ha demostrado que tal inducción de ΔFosB en neuronas de tipo D1 [núcleo accumbens] aumenta la sensibilidad de un animal al fármaco, así como a las recompensas naturales y promueve la autoadministración del fármaco, presumiblemente a través de un proceso de refuerzo positivo. Otro objetivo de ΔFosB es cFos: a medida que ΔFosB se acumula con la exposición repetida al fármaco, reprime el c-Fos y contribuye al cambio molecular mediante el cual ΔFosB se induce selectivamente en el estado crónico de tratamiento con fármaco. 41 ... Además, existe una creciente evidencia de que, a pesar de una variedad de riesgos genéticos de adicción en la población, la exposición a dosis suficientemente altas de una droga durante largos períodos de tiempo puede transformar a alguien que tiene una carga genética relativamente menor en un adicto.
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Por estas razones, ΔFosB se considera un factor de transcripción primario y causante en la creación de nuevas conexiones neuronales en el centro de recompensa, la corteza prefrontal y otras regiones del sistema límbico. Esto se refleja en el aumento, estable y duradero del nivel de sensibilidad a la cocaína y otras drogas, y en la tendencia a recaer incluso después de largos períodos de abstinencia. Estas redes recién construidas funcionan de manera muy eficiente a través de nuevas vías tan pronto como se toman más drogas de abuso ... De esta manera, la inducción de la expresión del gen CDK5 ocurre junto con la supresión del gen G9A que codifica la dimetiltransferasa que actúa sobre la histona H3. Se puede observar un mecanismo de retroalimentación en la regulación de estos 2 factores cruciales que determinan la respuesta epigenética adaptativa a la cocaína. Esto depende de que ΔFosB inhiba la expresión del gen G9a, es decir, la síntesis de H3K9me2 que a su vez inhibe los factores de transcripción para ΔFosB. Por este motivo, la hiperexpresión observada de G9a, que asegura altos niveles de la forma dimetilada de la histona H3, elimina los efectos estructurales y de plasticidad neuronal provocados por la cocaína mediante esta retroalimentación que bloquea la transcripción de ΔFosB.
- ^ Ohnishi YN, Ohnishi YH, Vialou V, Mouzon E, LaPlant Q, Nishi A, Nestler EJ (enero de 2015). "Papel funcional del dominio N-terminal de ΔFosB en respuesta al estrés y las drogas de abuso" . Neurociencia . 284 : 165–70. doi : 10.1016 / j.neuroscience.2014.10.002 . PMC 4268105 . PMID 25313003 .
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Evidencia reciente ha demostrado que ΔFosB también reprime el gen c-fos que ayuda a crear el cambio molecular, desde la inducción de varias proteínas de la familia Fos de vida corta después de una exposición aguda al fármaco hasta la acumulación predominante de ΔFosB después de la exposición crónica al fármaco, citada anteriormente (Renthal et al. en prensa). El mecanismo responsable de la represión de ΔFosB de la expresión de c-fos es complejo y se describe a continuación. ...
Ejemplos de dianas validadas para ΔFosB en el núcleo accumbens ... GluR2 ... dinorfina ... Cdk5 ... NFκB ... c-Fos
Tabla 3 - ^ Renthal W, Nestler EJ (agosto de 2008). "Mecanismos epigenéticos en la drogadicción" . Tendencias en Medicina Molecular . 14 (8): 341–50. doi : 10.1016 / j.molmed.2008.06.004 . PMC 2753378 . PMID 18635399 .
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ΔFosB sirve como una de las proteínas de control maestras que gobiernan esta plasticidad estructural. ... ΔFosB también reprime la expresión de G9a, lo que conduce a una metilación de histonas represiva reducida en el gen cdk5. El resultado neto es la activación de genes y una mayor expresión de CDK5. ... Por el contrario, ΔFosB se une al gen c-fos y recluta varios correpresores, incluidos HDAC1 (histona desacetilasa 1) y SIRT 1 (sirtuína 1). ... El resultado neto es la represión del gen c-fos .
Figura 4: Base epigenética de la regulación farmacológica de la expresión génica - ^ a b c d e Nestler EJ, Barrot M, Self DW (septiembre de 2001). "DeltaFosB: un interruptor molecular sostenido para la adicción" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (20): 11042–6. doi : 10.1073 / pnas.191352698 . PMC 58680 . PMID 11572966 .
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Trastorno por uso de sustancias: término de diagnóstico en la quinta edición del Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (DSM-5) que se refiere al uso recurrente de alcohol u otras drogas que causa un deterioro clínicamente y funcionalmente significativo, como problemas de salud, discapacidad, y no cumplir con las principales responsabilidades en el trabajo, la escuela o el hogar. Según el nivel de gravedad, este trastorno se clasifica como leve, moderado o grave.
Adicción: término que se utiliza para indicar la etapa crónica más grave del trastorno por uso de sustancias, en la que hay una pérdida sustancial de autocontrol, como lo indica el consumo compulsivo de drogas a pesar del deseo de dejar de tomarlas. En el DSM-5, el término adicción es sinónimo de la clasificación de trastorno grave por uso de sustancias. - ^ a b c Renthal W, Nestler EJ (septiembre de 2009). "Regulación de la cromatina en la adicción a las drogas y la depresión" . Diálogos en neurociencia clínica . 11 (3): 257–268. PMC 2834246 . PMID 19877494 .
Los [psicoestimulantes] aumentan los niveles de AMPc en el cuerpo estriado, lo que activa la proteína quinasa A (PKA) y conduce a la fosforilación de sus objetivos. Esto incluye la proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc (CREB), cuya fosforilación induce su asociación con la histona acetiltransferasa, proteína de unión a CREB (CBP) para acetilar histonas y facilitar la activación de genes. Se sabe que esto ocurre en muchos genes, incluidos fosB y c-fos, en respuesta a la exposición a psicoestimulantes. ΔFosB también se regula positivamente mediante tratamientos psicoestimulantes crónicos, y se sabe que activa ciertos genes (p. Ej., Cdk5) y reprime otros (p. Ej., C-fos ) donde recluta HDAC1 como correpresor. ... La exposición crónica a psicoestimulantes aumenta la [señalización] glutamatérgica de la corteza prefrontal a la NAc. La señalización glutamatérgica eleva los niveles de Ca2 + en los elementos postsinápticos NAc donde activa la señalización de CaMK (calcio / calmodulina proteína quinasas) que, además de fosforilar CREB, también fosforila HDAC5.
Figura 2: Eventos de señalización inducidos por psicoestimulantes - ^ Broussard JI (enero de 2012). "Co-transmisión de dopamina y glutamato" . La Revista de Fisiología General . 139 (1): 93–96. doi : 10.1085 / jgp.201110659 . PMC 3250102 . PMID 22200950 .
La entrada coincidente y convergente a menudo induce plasticidad en una neurona postsináptica. El NAc integra información procesada sobre el entorno de la amígdala basolateral, el hipocampo y la corteza prefrontal (PFC), así como proyecciones de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo. Estudios anteriores han demostrado cómo la dopamina modula este proceso integrador. Por ejemplo, la estimulación de alta frecuencia potencia las entradas del hipocampo al NAc mientras simultáneamente deprime las sinapsis de PFC (Goto y Grace, 2005). También se demostró que lo contrario era cierto; la estimulación en PFC potencia las sinapsis PFC-NAc pero deprime las sinapsis del hipocampo-NAc. A la luz de la nueva evidencia funcional de la co-transmisión de dopamina / glutamato en el mesencéfalo (referencias anteriores), los nuevos experimentos de la función NAc tendrán que probar si las entradas glutamatérgicas del mesencéfalo sesgan o filtran las entradas límbicas o corticales para guiar el comportamiento dirigido a objetivos.
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La mayoría de las drogas adictivas aumentan las concentraciones extracelulares de dopamina (DA) en el núcleo accumbens (NAc) y la corteza prefrontal medial (mPFC), áreas de proyección de neuronas DA mesocorticolímbicas y componentes clave del "circuito de recompensa cerebral". La anfetamina logra esta elevación en los niveles extracelulares de DA al promover la salida de las terminales sinápticas. ... La exposición crónica a la anfetamina induce un factor de transcripción único delta FosB, que juega un papel esencial en los cambios adaptativos a largo plazo en el cerebro.
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Figura 1
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Las isoformas de ΔFosB de 35-37 kD se acumulan con la exposición crónica al fármaco debido a sus vidas medias extraordinariamente largas. ... Como resultado de su estabilidad, la proteína ΔFosB persiste en las neuronas durante al menos varias semanas después del cese de la exposición al fármaco. ... La sobreexpresión de ΔFosB en el núcleo accumbens induce NFκB ... En contraste, la capacidad de ΔFosB para reprimir el gen c-Fos ocurre en concierto con el reclutamiento de una histona desacetilasa y presumiblemente varias otras proteínas represivas como una histona metiltransferasa represiva
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Evidencia reciente ha demostrado que ΔFosB también reprime el gen c-fos que ayuda a crear el cambio molecular, desde la inducción de varias proteínas de la familia Fos de vida corta después de una exposición aguda al fármaco hasta la acumulación predominante de ΔFosB después de la exposición crónica al fármaco.
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Los aumentos a corto plazo en la acetilación de histonas generalmente promueven respuestas conductuales a las drogas, mientras que los aumentos sostenidos se oponen a los efectos de la cocaína, basados en las acciones de la administración sistémica o intra-NAc de inhibidores de HDAC. ... El bloqueo genético o farmacológico de G9a en el NAc potencia las respuestas conductuales a la cocaína y los opiáceos, mientras que el aumento de la función de G9a ejerce el efecto contrario (Maze et al., 2010; Sun et al., 2012a). Tal regulación a la baja inducida por fármacos de G9a y H3K9me2 también sensibiliza a los animales a los efectos deletéreos del estrés crónico posterior (Covington et al., 2011). La regulación a la baja de G9a aumenta la arborización dendrítica de las neuronas NAc y se asocia con una mayor expresión de numerosas proteínas implicadas en la función sináptica, que conecta directamente G9a / H3K9me2 alterado en la plasticidad sináptica asociada con la adicción (Maze et al., 2010).
G9a parece ser un punto de control crítico para la regulación epigenética en NAc, ya que sabemos que funciona en dos ciclos de retroalimentación negativa. Se opone a la inducción de ΔFosB, un factor de transcripción de larga duración importante para la adicción a las drogas (Robison y Nestler, 2011), mientras que ΔFosB a su vez suprime la expresión de G9a (Maze et al., 2010; Sun et al., 2012a). ... Además, G9a se induce en NAc tras la inhibición prolongada de HDAC, lo que explica la atenuación paradójica de los efectos conductuales de la cocaína observados en estas condiciones, como se señaló anteriormente (Kennedy et al., 2013). Los genes de la subunidad del receptor GABAA se encuentran entre los que están controlados por este circuito de retroalimentación. Por tanto, la cocaína crónica, o la inhibición prolongada de HDAC, induce varias subunidades del receptor GABAA en NAc, que se asocia con una mayor frecuencia de corrientes inhibidoras postsinápticas (IPSC). En contraste llamativo, la exposición combinada a la cocaína y la inhibición de HDAC, que desencadena la inducción de G9a y el aumento de los niveles globales de H3K9me2, conduce al bloqueo del receptor GABAA y la regulación de IPSC. - ^ Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM (febrero de 2013). "Las recompensas naturales y de drogas actúan sobre mecanismos de plasticidad neuronal comunes con ΔFosB como mediador clave" . La Revista de Neurociencia . 33 (8): 3434–42. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.4881-12.2013 . PMC 3865508 . PMID 23426671 .
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Las modificaciones epigenéticas causadas por drogas adictivas juegan un papel importante en la plasticidad neuronal y en las respuestas conductuales inducidas por drogas. Aunque pocos estudios han investigado los efectos de AMPH sobre la regulación genética (Tabla 1), los datos actuales sugieren que AMPH actúa en múltiples niveles para alterar la interacción histona / ADN y para reclutar factores de transcripción que finalmente causan la represión de algunos genes y la activación de otros genes. Es importante destacar que algunos estudios también han correlacionado la regulación epigenética inducida por AMPH con los resultados conductuales causados por este fármaco, lo que sugiere que la remodelación epigenética subyace a los cambios de comportamiento inducidos por AMPH. Si esto resulta ser cierto, el uso de medicamentos específicos que inhiben la acetilación, metilación o metilación del ADN de las histonas podría ser una alternativa terapéutica importante para prevenir y / o revertir la adicción al AMPH y mitigar los efectos secundarios que genera el AMPH cuando se usa para tratar el TDAH.
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Los estudios que investigan la inhibición general de HDAC en los resultados conductuales han producido resultados variables, pero parece que los efectos son específicos del momento de la exposición (antes, durante o después de la exposición a las drogas de abuso), así como la duración de la exposición.
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• Simon-O'Brien E, Alaux-Cantin S, Warnault V, Buttolo R, Naassila M, Vilpoux C (julio de 2015). "El butirato de sodio inhibidor de histona desacetilasa disminuye la ingesta excesiva de etanol en animales dependientes". Addict Biol . 20 (4): 676–689. doi : 10.1111 / adb.12161 . PMID 25041570 . S2CID 28667144 .En conjunto, nuestros resultados demostraron claramente la eficacia del NaB para prevenir la ingesta excesiva de etanol y la recaída y apoyan la hipótesis de que el HDACi puede tener un uso potencial en el tratamiento de la adicción al alcohol.
• Castino MR, Cornish JL, Clemens KJ (abril de 2015). "La inhibición de las histonas desacetilasas facilita la extinción y atenúa el restablecimiento de la autoadministración de nicotina en ratas" . PLOS ONE . 10 (4): e0124796. Código bibliográfico : 2015PLoSO..1024796C . doi : 10.1371 / journal.pone.0124796 . PMC 4399837 . PMID 25880762 .El tratamiento con NaB atenuó significativamente la nicotina y la nicotina + restablecimiento de señales cuando se administraron inmediatamente ... Estos resultados proporcionan la primera demostración de que la inhibición de HDAC facilita la extinción de la respuesta a una droga de abuso autoadministrada por vía intravenosa y resaltan aún más el potencial de los inhibidores de HDAC tratamiento de la adicción a las drogas.
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El aumento de la expresión de HDAC2 disminuye la expresión de genes importantes para el mantenimiento de la densidad de la columna dendrítica como BDNF, Arc y NPY, lo que conduce a un aumento de la ansiedad y el comportamiento de búsqueda de alcohol. La disminución de HDAC2 revierte las consecuencias moleculares y conductuales de la adicción al alcohol, lo que implica a esta enzima como un objetivo de tratamiento potencial (Fig. 3). HDAC2 también es crucial para la inducción y el mantenimiento de la plasticidad sináptica estructural en otros dominios neurológicos como la formación de la memoria [115]. En conjunto, estos hallazgos subrayan la utilidad potencial de la inhibición de HDAC en el tratamiento de los trastornos por consumo de alcohol ... Dada la capacidad de los inhibidores de HDAC para modular de manera potente la plasticidad sináptica del aprendizaje y la memoria [118], estos fármacos tienen potencial como tratamiento para el abuso de sustancias. trastornos relacionados. ... Nuestro laboratorio y otros han publicado extensamente sobre la capacidad de los inhibidores de HDAC para revertir los déficits de expresión génica causados por múltiples modelos de alcoholismo y abuso de alcohol, cuyos resultados se discutieron anteriormente [25,112,113]. Estos datos respaldan un examen más a fondo de los agentes modificadores de histonas como posibles fármacos terapéuticos en el tratamiento de la adicción al alcohol ... Los estudios futuros deben continuar para dilucidar los mecanismos epigenéticos específicos que subyacen al consumo compulsivo de alcohol y al alcoholismo, ya que es probable que proporcione nuevos objetivos moleculares para la clínica. intervención.
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Además, la sobreexpresión transgénica de ΔFosB reproduce AIM en ratas hemiparkinsonianas sin exposición crónica a L-DOPA [13]. ... Las neuronas inmunorreactivas FosB / ΔFosB aumentaron en la parte dorsolateral del estriado en el lado de la lesión con el anticuerpo usado que reconoce a todos los miembros de la familia FosB. Todas las dosis de levetiracetam disminuyeron el número de células positivas a FosB / ΔFosB (de 88,7 ± 1,7 / sección en el grupo de control a 65,7 ± 0,87, 42,3 ± 1,88 y 25,7 ± 1,2 / sección en los grupos de 15, 30 y 60 mg, resp .; Figura 2). Estos resultados indican efectos dependientes de la dosis de levetiracetam sobre la expresión de FosB / ΔFosB. ... Además, los factores de transcripción expresados con eventos crónicos como ΔFosB (una variante de empalme truncado de FosB) se sobreexpresan en el cuerpo estriado de roedores y primates con discinesias [9, 10]. ... Además, se ha observado una sobreexpresión de ΔFosB en estudios estriatales post mortem de pacientes parkinsonianos tratados crónicamente con L-DOPA [26]. ... Es de destacar que el efecto más destacado del levetiracetam fue la reducción de la expresión de ΔFosB, que no puede explicarse por ninguna de sus acciones conocidas sobre las proteínas vesiculares o los canales iónicos. Por lo tanto, el mecanismo exacto subyacente a los efectos antiepilépticos del levetiracetam sigue siendo incierto.
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En años más recientes, también se ha observado una inducción prolongada de ∆FosB dentro de NAc en respuesta a la administración crónica de ciertas formas de estrés. La creciente evidencia indica que esta inducción representa una adaptación homeostática positiva al estrés crónico, ya que la sobreexpresión de ∆FosB en esta región del cerebro promueve la resiliencia al estrés, mientras que el bloqueo de su actividad promueve la susceptibilidad al estrés. La administración crónica de varios medicamentos antidepresivos también induce ∆FosB en el NAc, y esta inducción es necesaria para las acciones de tipo terapéutico de estos fármacos en modelos de ratón. La validación de estos hallazgos en roedores es la demostración de que los seres humanos deprimidos, examinados en la autopsia, presentan niveles reducidos de ∆FosB dentro de la NAc. Como factor de transcripción, ΔFosB produce este fenotipo conductual regulando la expresión de genes diana específicos, que están bajo investigación actual. Estos estudios de ΔFosB están proporcionando nuevos conocimientos sobre la base molecular de la depresión y la acción antidepresiva, que está definiendo una serie de nuevos objetivos para el posible desarrollo terapéutico.
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enlaces externos
- PAPEL DE ΔFOSB EN EL NUCLEUS ACCUMBENS
- KEGG Pathway - adicción al alcohol en humanos
- Vía KEGG - adicción humana a las anfetaminas
- KEGG Pathway - adicción humana a la cocaína
- FOSB + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .