La proteína de caja forkhead M1 es una proteína que en humanos está codificada por el gen FOXM1 . [5] [6] La proteína codificada por este gen es un miembro de la familia FOX de factores de transcripción . [5] [7] Su potencial como objetivo para futuros tratamientos contra el cáncer la llevó a ser designada como la Molécula del Año 2010 . [8]
• la unión al ADN • de unión a ADN específica de secuencia • GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 actividad del factor de transcripción de unión a ADN • GO: proteína de unión 0001948 • proteína quinasa de unión • ARN polimerasa II transcripción regulador región de secuencia unión específica al ADN • GO: 0001078, GO: 0001214, GO: 0001206 Actividad represora de la transcripción de unión al ADN, específica de la ARN polimerasa II • GO: 0001200, GO: 0001133, GO: 0001201 Actividad del factor de transcripción de unión al ADN, ARN polimerasa II- específico
Componente celular
• núcleo • nucleoplasma
Proceso biológico
• regulación positiva de la reparación de rotura de doble cadena • regulación negativa del envejecimiento celular • regulación de la transducción de la señal de la proteína Ras • regulación negativa de la transcripción por la ARN polimerasa II • regulación del proceso metabólico de las especies reactivas del oxígeno • transcripción por la ARN polimerasa II • transcripción, ADN- plantilla • regulación del ciclo celular • respuesta celular al estímulo de daño del ADN • regulación de la proliferación de la población celular • transición G2 / M del ciclo celular mitótico • regulación del crecimiento celular • regulación positiva de la proliferación de la población celular • regulación negativa de la cascada MAPK activada por estrés • regulación negativa de la transcripción, plantilla de ADN • Reparación de ADN • regulación positiva de la transcripción por la ARN polimerasa II • Respuesta al daño del ADN, transducción de señales por el mediador de la clase p53 que da como resultado la transcripción del mediador de la clase p21 • regulación de la transcripción, plantilla de ADN • morfogénesis de la estructura anatómica • diferenciación celular • ciclo celular • regulación positiva de transcripción, plantilla de ADN
Se sabe que FOXM1 juega un papel clave en la progresión del ciclo celular donde la expresión de FOXM1 endógena alcanza su punto máximo en las fases S y G2 / M. [9] Los embriones de ratón sin FOXM1 fueron letales para los recién nacidos como resultado del desarrollo de cardiomiocitos poliploides y hepatocitos , destacando el papel de FOXM1 en la división mitótica . Más recientemente, un estudio que utilizó fibroblastos embrionarios de ratón transgénicos / knockout y células de osteosarcoma humano (U2OS) ha demostrado que FOXM1 regula la expresión de una gran variedad de genes específicos de G2 / M, como Plk1 , ciclina B2 , Nek2 y CENPF , y desempeña una función papel importante en el mantenimiento de la segregación cromosómica y la estabilidad genómica. [10]
Enlace de cáncer
El gen FOXM1 ahora se conoce como protooncogén humano . [11] La regulación positiva anormal de FOXM1 está involucrada en la oncogénesis del carcinoma de células basales , el cáncer humano más común en todo el mundo. [12] Posteriormente se encontró regulación positiva de FOXM1 en la mayoría de los cánceres humanos sólidos, incluidos el de hígado, [13] mama, [14] pulmón, [15] próstata, [16] cuello uterino, [17] colon, [18] y cerebro. . [19]
Isoformas
Hay tres isoformas de FOXM1 , A, B y C. Se ha demostrado que la isoforma FOXM1A es un represor de la transcripción de genes, mientras que las isoformas restantes (B y C) son ambas activadores de la transcripción . Por lo tanto, no es sorprendente que se haya encontrado que las isoformas FOXM1B y C están reguladas positivamente en cánceres humanos. [9]
Mecanismo de oncogénesis
Se desconoce el mecanismo exacto de FOXM1 en la formación del cáncer. Se cree que la regulación positiva de FOXM1 promueve la oncogénesis a través de un impacto anormal en sus múltiples funciones en el ciclo celular y el mantenimiento cromosómico / genómico. La regulación al alza aberrante de FOXM1 en queratinocitos primarios de piel humana puede inducir directamente inestabilidad genómica en forma de pérdida de heterocigosidad (LOH) y aberraciones en el número de copias. [20]
La sobreexpresión de FOXM1 está involucrada en eventos tempranos de carcinogénesis en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello . Se ha demostrado que la exposición a la nicotina activa directamente la actividad de FOXM1 en queratinocitos orales humanos e induce la transformación maligna . [21]
Papel en el destino de las células madre
Un informe reciente del grupo de investigación que descubrió por primera vez que la sobreexpresión de FOXM1 está asociada con el cáncer humano, mostró que la regulación al alza aberrante de FOXM1 en células madre epiteliales humanas adultas induce un fenotipo precanceroso en un sistema de regeneración de tejido organotípico 3D, una condición similar a la hiperplasia humana. Los autores demostraron que la expresión excesiva de FOXM1 explota el potencial de proliferación de autorrenovación inherente de las células madre al interferir con la vía de diferenciación, expandiendo así el compartimento de las células progenitoras. Por lo tanto, se planteó la hipótesis de que FOXM1 induce la iniciación del cáncer a través de la expansión de células madre / progenitoras. [22]
Papel en las regulaciones del epigenoma
Dado el papel en la expansión de las células madre / progenitoras, se ha demostrado que [22] FOXM1 modula el epigenoma . Se encontró que la sobreexpresión de FOXM1 "lava el cerebro" a las células normales para adoptar un epigenoma similar al cáncer [ cita requerida ] . En el estudio se identificaron una serie de nuevos biomarcadores epigenéticos influenciados por FOXM1 y se pensó que representaban la firma epigenética del desarrollo temprano del cáncer que tiene potencial para el diagnóstico y pronóstico temprano del cáncer. [23]
Interacciones
Se ha demostrado que FOXM1 interactúa con Cdh1 . [24]
Ver también
Proteínas FOX
Referencias
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enlaces externos
FOXM1 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .