FOXO3

gen codificante de proteínas en la especie Homo sapiens

FOXO3
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 2K86 , 2LQH , 2LQI , 2UZK
Identificadores
Alias	FOXO3 , AF6q21, FKHRL1, FKHRL1P2, FOXO2, FOXO3A, caja de horquilla O3
Identificaciones externas	OMIM : 602681 MGI : 1890081 HomoloGene : 31039 GeneCards : FOXO3
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 6 (humano) [1] Banda 6q21 Comienzo 108.559.835 pb [1] Fin 108.684.774 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 10 (ratón) [2] Banda 10 B2 | 10 22,79 cm Comienzo 42.181.841 pb [2] Fin 42,276,755 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • Unión de beta-catenina • GO: 0001077, GO: 0001212, GO: 0001213, GO: 0001211, GO: 0001205 Actividad activadora de la transcripción de unión al ADN, ARN polimerasa II específica • GO: 0001948 Unión a proteínas • Unión a proteína quinasa • ADN de cromatina unión • GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 DNA-binding factor de transcripción actividad • de unión a ADN específica de secuencia • de unión a ADN • GO: 0001078, GO: 0001214, GO: 0001206 actividad represora de la transcripción de unión a ADN , Específico de la ARN polimerasa II • GO: 0001200, GO: 0001133, GO: 0001201 Actividad del factor de transcripción de unión al ADN, específico de la ARN polimerasa II • GO: 0001144, GO: 0001142, GO: 0001143 actividad del factor mitocondrial específica de la secuencia de unión a ADN de transcripción • transcripción cofactor de unión • GO: 0000980 ARN polimerasa II reguladora en cis región de ADN específica de secuencia • de unión al factor de transcripción Componente celular • membrana • nucleoplasma • citosol • citoplasma • célula núcleo • mitocondria • mitocondrial membrana externa • mitocondrial matriz • macromolecular compleja Proceso biológico • inicio del crecimiento del folículo ovárico primordial • ovulación del folículo ovárico • regulación de la transcripción, plantilla de ADN • crecimiento del folículo ovárico antral • regulación positiva de la diferenciación de eritrocitos • homeostasis de glucosa • respuesta al daño del ADN, transducción de señales por mediador de la clase p53 • factor de necrosis tumoral vía de señalización mediada • regulación del proceso metabólico de especies reactivas de oxígeno • transcripción del promotor de la ARN polimerasa II • regulación de la proliferación de células precursoras neurales • transcripción, plantilla de ADN • mantenimiento de la población de células madre neuronales • regulación positiva del proceso apoptótico neuronal • maduración de ovocitos • vía de señalización apoptótica extrínseca en ausencia de ligando • regulación positiva del proceso apoptótico • regulación de la traducción • regulación negativa de la vía de señalización Wnt canónica • proceso apoptótico • regulación negativa de la transcripción del promotor de ARN polimerasa II • regulación de la transcripción del promotor de ARN polimerasa II • regulación positiva de la transcripción del promotor de ARN polimerasa II • respuesta celular al estrés oxidativo • regulación positiva de la transcripción, plantilla de ADN • regulación positiva del proceso biosintético de especies reactivas de oxígeno • morfogénesis cerebral • envejecimiento • regulación negativa de la diferenciación neuronal • respuesta celular a la hipoxia • respuesta al estrés de restricción por inmersión en agua • respuesta a los niveles de nutrientes • respuesta celular a beta amiloide • respuesta celular al estímulo de la corticosterona • regulación positiva del proceso apoptótico de las células endoteliales • regulación positiva de la muerte celular programada mediada por peróxido de hidrógeno • respuesta a la dexametasona • Respuesta celular al estímulo del factor de crecimiento nervioso • Respuesta celular al estímulo de la glucosa • Respuesta al fármaco • Morfogénesis de la estructura anatómica • Vía de señalización mediada por citocinas • Transcripción del promotor mitocondrial • Regulación negativa de la migración celular • Vía de señalización del receptor de insulina • Regulación positiva de la autofagia • regulación positiva de la atrofia muscular • respuesta al hambre Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	2309	56484
Ensembl	ENSG00000118689	ENSMUSG00000048756
UniProt	O43524	Q9WVH4
RefSeq (ARNm)	NM_001455 NM_201559	NM_019740 NM_001376967
RefSeq (proteína)	NP_001446 NP_963853	NP_062714 NP_001363896
Ubicación (UCSC)	Crónicas 6: 108,56 - 108,68 Mb	10: 42,18 - 42,28 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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Forkhead box O3 , también conocido como FOXO3 o FOXO3a , es una proteína humana codificada por el gen FOXO3 . ^[5]

Función

FOXO3 pertenece a la subclase O de la familia de factores de transcripción en forma de horquilla que se caracterizan por un dominio de unión al ADN de la cabeza en horquilla distinto . Hay otros tres miembros de la familia FoxO en humanos, FOXO1 , FOXO4 y FOXO6 . Estos factores de transcripción comparten la capacidad de ser inhibidos y translocados fuera del núcleo por fosforilación por proteínas como Akt / PKB en la vía de señalización PI3K (además de FOXO6, que puede ser constitutivamente nuclear). ^[6] Se observan otras modificaciones postraduccionales que incluyen acetilación y metilación y pueden dar como resultado una actividad de FOXO3a aumentada o alterada.

El uso de ratones knockout FOXO3a ha revelado una amplia gama de funciones tanto en la salud como en la enfermedad, a saber, infertilidad, linfoproliferación, adenoma, inflamación de órganos, metabolismo, etc .; sin embargo, a pesar de la supuesta importancia de los factores de transcripción FOXO en el envejecimiento, los ratones knockout FOXO3A no muestran un acortamiento obvio de la esperanza de vida o un envejecimiento acelerado ^[7]

Apoptosis

Yu y Fellows y col. (2018) demostraron que la activación de FOXO3a en las células del músculo liso vascular induce una apoptosis prominente y una ruptura de la matriz extracelular in vitro y exacerba la aterosclerosis y la remodelación vascular in vivo . Además, estos procesos eran al menos parcialmente dependientes de MMP-13 , como se muestra por la eliminación del ARNip y la inhibición farmacológica específica. Otros experimentos también revelaron MMP-13 como un nuevo gen diana transcripcional genuino de FOXO3a en CMLV. ^[8]

FOXO3a también funciona como un desencadenante de la apoptosis a través de la regulación positiva de genes necesarios para la muerte celular, como Bim y PUMA , ^[9] o la regulación negativa de proteínas antiapoptóticas como FLIP . ^[10]

Células madre

Gopinath et al. (2014) ^[11] demuestran un requisito funcional de FOXO3 como regulador de la vía de señalización Notch (un regulador esencial de la inactividad en las células madre adultas ) en la autorrenovación de las células madre durante la regeneración muscular .

Se cree que FOXO3a también participa en la protección contra el estrés oxidativo mediante la regulación positiva de antioxidantes como la catalasa y la MnSOD . El grupo de Ron DePinho generó ratones knockout Foxo3 y mostró que las hembras exhiben una infertilidad dramática dependiente de la edad, debido a una falla ovárica prematura.

Importancia clínica

La desregulación de FOXO3a está implicada en la tumorigénesis , ^[12] por ejemplo, la translocación de este gen con el gen MLL se asocia con leucemia aguda secundaria . La regulación a la baja de la actividad de FOXO3a se observa a menudo en el cáncer (por ejemplo, por el aumento de la actividad de Akt resultante de la pérdida de PTEN ). FOXO3 se conoce como supresor de tumores.

Alternativamente, se han observado variantes de transcripción empalmadas que codifican la misma proteína. ^[13]

Se ha demostrado que el β-hidroxibutirato de cuerpos cetónicos en ratones aumenta la expresión génica de FOXO3a mediante la inhibición de la histona desacetilasa , tras lo cual FOXO3a aumentó transcripcionalmente la expresión génica de las enzimas antioxidantes SOD2 y catalasa . ^[14] Los niveles plasmáticos de β-hidroxibutirato aumentan con el ayuno o una dieta cetogénica . ^[15]

Asociación con la longevidad

Se ha demostrado que la variación genética en FOXO3 está asociada con la esperanza de vida y la longevidad en los seres humanos. ^[16] Se encuentra en la mayoría de los centenarios en una variedad de grupos étnicos en todo el mundo. ^{[17] [18]} Los genes homólogos daf-16 en el nematodo C. elegans y dFOXO en la mosca de la fruta también están asociados con la longevidad en esos organismos. ^{[ cita requerida ]} . Los ratones que carecen de FOXO3 no muestran un envejecimiento acelerado evidente o una vida útil más corta.

Ver también

• Proteínas FOX
• Daf-16

Referencias

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000118689 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000048756 - Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
5. Anderson MJ, Viars CS, Czekay S, Cavenee WK, Arden KC (enero de 1998). "Clonación y caracterización de tres genes forkhead humanos que comprenden una subfamilia de genes de tipo FKHR". Genómica . 47 (2): 187–99. doi : 10.1006 / geno.1997.5122 . PMID 9479491 . 
6. Brunet A, Bonni A, Zigmond MJ , Lin MZ, Juo P, Hu LS, Anderson MJ, Arden KC, Blenis J, Greenberg ME (marzo de 1999). "Akt promueve la supervivencia celular mediante la fosforilación e inhibición de un factor de transcripción de Forkhead". Celular . 96 (6): 857–68. doi : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80595-4 . PMID 10102273 . S2CID 14506473 .  
7. Eijkelenboom A, Burgering BM (febrero de 2013). "FOXOs: Integradores de señalización para el mantenimiento de la homeostasis". Reseñas de la naturaleza. Biología celular molecular . 14 (2): 83–97. doi : 10.1038 / nrm3507 . PMID 23325358 . S2CID 39922160 .  
8. Yu H, Becarios A, Foote K, Yang Z, Figg N, Littlewood T, Bennett M (marzo de 2018). "FOXO3a vincula la apoptosis de las células del músculo liso vascular, la ruptura de la matriz, la aterosclerosis y el remodelado vascular a través de una nueva vía que involucra a MMP13" . Arteriosclerosis, Trombosis y Biología Vascular . 38 (3): 555–565. doi : 10.1161 / ATVBAHA.117.310502 . PMC 5828387 . PMID 29326312 .  
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12. Myatt SS, Lam EW (noviembre de 2007). "Los roles emergentes de las proteínas de la caja forkhead (Fox) en el cáncer". Nature Reviews Cancer . 7 (11): 847–59. doi : 10.1038 / nrc2223 . PMID 17943136 . S2CID 1330189 .  
13. "Entrez Gene: FOXO3A forkhead box O3A" .
14. Shimazu T, Hirschey MD, Newman J, Verdin E (2013). "Supresión del estrés oxidativo por β-hidroxibutirato, un inhibidor endógeno de histona desacetilasa" . Ciencia . 339 (6116): 211–214. doi : 10.1126 / science.1227166 . PMC 3735349 . PMID 23223453 .  
15. Hartman AL, Gasior M, Vining EP, Rogawski MA (2007). "La neurofarmacología de la dieta cetogénica" . Neurología pediátrica . 36 (5): 281-292. doi : 10.1016 / j.pediatrneurol.2007.02.008 . PMC 1940242 . PMID 17509459 .  
16. Timmers PR, Wilson JF, Joshi PK, Deelen J (julio de 2020). "La exploración genómica multivariante implica nuevos loci y metabolismo hem en el envejecimiento humano" . Comunicaciones de la naturaleza . 11 (1): 3570. Bibcode : 2020NatCo..11.3570T . doi : 10.1038 / s41467-020-17312-3 . PMC 7366647 . PMID 32678081 .  
17. Willcox BJ, Donlon TA, He Q, Chen R, Grove JS, Yano K, Masaki KH, Willcox DC, Rodriguez B, Curb JD (septiembre de 2008). "El genotipo FOXO3A está fuertemente asociado con la longevidad humana" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (37): 13987–92. Código Bibliográfico : 2008PNAS..10513987W . doi : 10.1073 / pnas.0801030105 . PMC 2544566 . PMID 18765803 .  
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Lectura adicional

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Enlaces externos

• FOXO3A + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .