• GO: proteína de unión 0001948 • actividad hierro chaperona • 2 hierro, unión 2 clúster azufre • actividad oxidorreductasa • hierro ferroso unión • unión de iones metálicos • de fijación del hierro férrico • actividad ferroxidasa
• Regulación de la actividad ferroquelatasa • Regulación positiva de la proliferación de la población celular • Respuesta al ion hierro • Ensamblaje del grupo de hierro-azufre • Transporte de iones • Regulación positiva de la actividad aconitato hidratasa • Regulación positiva del crecimiento celular • Respuesta celular al peróxido de hidrógeno • Regulación negativa de la liberación del citocromo c de las mitocondrias • regulación positiva de la actividad succinato deshidrogenasa • autoprocesamiento de proteínas • regulación negativa del proceso apoptótico • proceso metabólico de moléculas pequeñas • homeostasis de iones de hierro • incorporación de hierro en el grupo de metalo-azufre • homeostasis de iones de hierro celular • proceso biosintético del hemo • regulación positiva de la actividad liasa • GO: 0048554 regulación positiva de la actividad catalítica • fosforilación oxidativa • organización de las mitocondrias • comportamiento de caminar del adulto • respiración aeróbica • desarrollo del embrión que termina en el nacimiento o la eclosión del huevo • propiocepción • regulación negativa del crecimiento de organismos multicelulares • regulación negativa sobre el crecimiento de órganos
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
2395
14297
Ensembl
ENSG00000165060
ENSMUSG00000059363
UniProt
Q16595
O35943
RefSeq (ARNm)
NM_181425 NM_000144 NM_001161706
NM_008044
RefSeq (proteína)
NP_000135 NP_852090
NP_032070
Ubicación (UCSC)
Crónicas 9: 69,04 - 69,08 Mb
Crónicas 19: 24,26 - 24,28 Mb
Búsqueda en PubMed
[3]
[4]
Wikidata
Ver / editar humano
Ver / Editar mouse
Se encuentra en la mitocondria y el ARNm de frataxina se expresa principalmente en tejidos con una alta tasa metabólica. La función de la frataxina no está clara, pero participa en el ensamblaje de grupos de hierro y azufre. Se ha propuesto que actúe como acompañante de hierro o como proteína de almacenamiento de hierro. La expresión reducida de frataxina es la causa de la ataxia de Friedreich .
Estructura
La cristalografía de rayos X ha demostrado que la frataxina humana consiste en una hoja β que soporta un par de hélices α paralelas , formando un sándwich αβ compacto. [7] Los homólogos de frataxina en otras especies son similares y comparten la misma estructura central. Sin embargo, las secuencias de la cola de la frataxina, que se extienden desde el final de una hélice, divergen en secuencia y difieren en longitud. La frataxina humana tiene una secuencia de cola más larga que la frataxina que se encuentra en bacterias o levaduras. Se plantea la hipótesis de que el propósito de la cola es estabilizar la proteína. [7]
Como la mayoría de las proteínas mitocondriales , la frataxina se sintetiza en los ribosomas citoplasmáticos como grandes moléculas precursoras con secuencias dirigidas a las mitocondrias. Al entrar en las mitocondrias, las moléculas se descomponen mediante una reacción proteolítica para producir frataxina madura. [8]
Función
La frataxina se localiza en la mitocondria . La función de la frataxina no está del todo clara, pero parece estar involucrada en el ensamblaje de grupos de hierro y azufre . Se ha propuesto que actúe como acompañante de hierro o como proteína de almacenamiento de hierro. [9]
El ARNm de la frataxina se expresa predominantemente en tejidos con una tasa metabólica alta (incluidos el hígado, los riñones, la grasa parda y el corazón). Los homólogos de frataxina de ratón y de levadura contienen una secuencia potencial de dirección mitocondrial N-terminal, y se ha observado que la frataxina humana co-localiza con una proteína mitocondrial. Además, se ha demostrado que la alteración del gen de la levadura da como resultado una disfunción mitocondrial. Por tanto, se cree que la ataxia de Friedreich es una enfermedad mitocondrial causada por una mutación en el genoma nuclear (específicamente, la expansión de una repetición del triplete GAA intrónica en el gen FXN, que codifica la proteína frataxina). [5] [10] [11]
Significación clínica
La expresión reducida de frataxina es la causa de la ataxia de Friedreich (FRDA), una enfermedad neurodegenerativa . La reducción en la expresión del gen de la frataxina puede atribuirse al silenciamiento de la transcripción del gen de la frataxina debido a modificaciones epigenéticas en la entidad cromosómica [12] o a la incapacidad de empalmar las repeticiones GAA expandidas en el primer intrón del pre-ARNm como visto en bacterias [13] y células humanas [14] o en ambas. La expansión de la repetición de trinucleótidos intrónicos GAA da como resultado la ataxia de Friedreich. [15] Esta repetición expandida causa la formación de bucle R , y el uso de un oligonucleótido dirigido a la repetición para interrumpir el bucle R puede reactivar la expresión de frataxina. [dieciséis]
El 96% de los pacientes con FRDA tienen una expansión repetida de trinucleótidos GAA en el intrón 1 de ambos alelos de su gen FXN. [17] En general, esto conduce a una disminución en la síntesis de ARNm de frataxina y una disminución (pero no ausencia) en la proteína frataxina en personas con FRDA. (Un subconjunto de pacientes con FRDA tiene expansión GAA en un cromosoma y una mutación puntual en el exón FXN en el otro cromosoma). En el caso típico, la longitud del alelo con la expansión GAA más corta se correlaciona inversamente con los niveles de frataxina. Los tejidos periféricos de los pacientes con FRDA suelen tener menos del 10% de los niveles de frataxina que presentan las personas no afectadas. [17] Los niveles más bajos de frataxina dan como resultado un inicio más temprano de la enfermedad y una progresión más rápida.
La FRDA se caracteriza por ataxia, pérdida sensorial y miocardiopatía. La razón por la que la deficiencia de frataxina causa estos síntomas no está del todo clara. A nivel celular, está relacionado con la acumulación de hierro en las mitocondrias y una mayor sensibilidad a los oxidantes. Por razones que no se comprenden bien, esto afecta principalmente al tejido de los ganglios de la raíz dorsal , el cerebelo y el músculo cardíaco. [8]
Estudios con animales
En ratones, la inactivación completa del gen FXN es letal en la etapa embrionaria temprana. [18] Aunque casi todos los organismos expresan un homólogo de frataxina, la repetición GAA en el intrón 1 solo existe en humanos y otros primates , por lo que la mutación que causa FDRA no puede ocurrir naturalmente en otros animales. Los científicos han desarrollado varias opciones para modelar esta enfermedad en ratones. Un enfoque consiste en silenciar la expresión de frataxina en un solo tipo de tejido específico de interés: el corazón (los ratones modificados de esta manera se denominan MCK), todas las neuronas (NSE) o solo la médula espinal y el cerebelo (PRP). [19] Otro enfoque implica insertar una expansión GAA en el primer intrón del gen FXN de ratón, que debería inhibir la producción de frataxina, al igual que en los seres humanos. Los ratones que son homocigotos para este gen modificado se denominan KIKI (knock-in knock-in), y los heterocigotos compuestos formados al cruzar ratones KIKI con ratones knockout para frataxina se denominan KIKO (knock-in knock-out). Sin embargo, incluso los ratones KIKO todavía expresan el 25-36% del nivel normal de frataxina y muestran síntomas muy leves. El enfoque final implica la creación de ratones transgénicos con una versión ampliada con GAA del gen de la frataxina humana. Estos ratones se denominan YG22R (una secuencia GAA de 190 repeticiones) e YG22R (dos secuencias GAA de 90 y 190 repeticiones). Estos ratones muestran síntomas similares a los de los pacientes humanos. [19]
Una sobreexpresión de frataxina en Drosophila ha demostrado un aumento en la capacidad antioxidante, la resistencia a las agresiones del estrés oxidativo y la longevidad, [20] apoyando la teoría de que el papel de la frataxina es proteger las mitocondrias del estrés oxidativo y el consiguiente daño celular.
Los fibroblastos a partir de un modelo de ratón de FRDA y FRDA fibroblastos de pacientes muestran niveles de aumento de ADN doble filamento se rompe. [21] Se usó un sistema de administración de genes de lentivirus para administrar el gen de la frataxina al modelo de ratón FRDA y las células de pacientes humanos, y esto resultó en una expresión restaurada a largo plazo del ARNm de la frataxina y la proteína frataxina. Esta expresión restaurada del gen de la frataxina estuvo acompañada de una reducción sustancial en el número de roturas de doble cadena de ADN. [21] La frataxina alterada en las células FRDA parece causar una capacidad reducida para reparar el daño del ADN y esto puede contribuir a la neurodegeneración . [21]
Interacciones
Se ha demostrado que la frataxina interactúa biológicamente con la enzima PMPCB . [22]
Referencias
^ a b c GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000165060 - Ensembl , mayo de 2017
^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000059363 - Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^"Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ a bCampuzano V, Montermini L, Moltò MD, Pianese L, Cossée M, Cavalcanti F, Monros E, Rodius F, Duclos F, Monticelli A, Zara F, Cañizares J, Koutnikova H, Bidichandani SI, Gellera C, Brice A, Trouillas P , De Michele G, Filla A, De Frutos R, Palau F, Patel PI, Di Donato S, Mandel JL, Cocozza S, Koenig M, Pandolfo M (marzo de 1996). "Ataxia de Friedreich: enfermedad autosómica recesiva causada por una expansión de repetición del triplete GAA intrónico". Ciencia . 271 (5254): 1423–7. Código Bibliográfico : 1996Sci ... 271.1423C . doi : 10.1126 / science.271.5254.1423 . PMID 8596916 . S2CID 20303793 .
^Carvajal JJ, Pook MA, dos Santos M, Doudney K, Hillermann R, Minogue S, Williamson R, Hsuan JJ, Chamberlain S (octubre de 1996). "El gen de la ataxia de Friedreich codifica una nueva fosfatidilinositol-4-fosfato 5-quinasa". Genética de la naturaleza . 14 (2): 157–62. doi : 10.1038 / ng1096-157 . PMID 8841185 . S2CID 6324358 .
^ a bDhe-Paganon S, Shigeta R, Chi YI, Ristow M, Shoelson SE (octubre de 2000). "Estructura cristalina de la frataxina humana" . La Revista de Química Biológica . 275 (40): 30753–6. doi : 10.1074 / jbc.C000407200 . PMID 10900192 .
^ a bStemmler TL, Lesuisse E, Pain, Dancis (agosto de 2010). "Biogénesis de racimo de Frataxina y FeS mitocondrial" . Revista de Química Biológica . 285 (35): 26737–26743. doi : 10.1074 / jbc.R110.118679 . PMC 2930671 . PMID 20522547 .
^Adinolfi S, Iannuzzi C, Prischi F, Pastore C, Iametti S, Martin SR, Bonomi F, Pastore A (abril de 2009). "La frataxina bacteriana CyaY es el guardián de la formación de grupos de hierro-azufre catalizada por IscS". Naturaleza Biología Molecular y Estructural . 16 (4): 390–6. doi : 10.1038 / nsmb.1579 . PMID 19305405 . S2CID 205522816 .
^Dürr A, Cossee M, Agid Y, Campuzano V, Mignard C, Penet C, Mandel JL, Brice A, Koenig M (octubre de 1996). "Anomalías clínicas y genéticas en pacientes con ataxia de Friedreich". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 335 (16): 1169–75. doi : 10.1056 / NEJM199610173351601 . PMID 8815938 .
^Koutnikova H, Campuzano V, Foury F, Dollé P, Cazzalini O, Koenig M (agosto de 1997). "Los estudios de homólogos humanos, de ratón y de levadura indican una función mitocondrial de la frataxina". Genética de la naturaleza . 16 (4): 345–51. doi : 10.1038 / ng0897-345 . PMID 9241270 . S2CID 5883249 .
^Kim E, Napierala M, Dent SY (octubre de 2011). "La hiperexpansión de las repeticiones de GAA afecta los pasos posteriores al inicio de la transcripción de FXN en la ataxia de Friedreich" . Investigación de ácidos nucleicos . 39 (19): 8366–77. doi : 10.1093 / nar / gkr542 . PMC 3201871 . PMID 21745819 .
^Pan X, Ding Y, Shi L (noviembre de 2009). "Los roles de SbcCD y RNaseE en la transcripción de repeticiones GAA x TTC en Escherichia coli". Reparación de ADN . 8 (11): 1321–7. doi : 10.1016 / j.dnarep.2009.08.001 . PMID 19733517 .
^Baralle M, Pastor T, Bussani E, Pagani F (julio de 2008). "Influencia de las expansiones repetidas no codificantes de la ataxia de Friedreich GAA en el procesamiento de pre-mRNA" . Revista Estadounidense de Genética Humana . 83 (1): 77–88. doi : 10.1016 / j.ajhg.2008.06.018 . PMC 2443835 . PMID 18597733 .
^"Entrez Gene: FXN frataxin" .
^Li L, Matsui M, Corey DR (1 de enero de 2016). "Activación de la expresión de frataxina mediante ácidos nucleicos dirigidos a repetición" . Comunicaciones de la naturaleza . 7 : 10606. Código Bibliográfico : 2016NatCo ... 710606L . doi : 10.1038 / ncomms10606 . PMC 4742999 . PMID 26842135 .
^ a bClark E, Johnson J, Dong YN, Mercado-Ayon, Warren N, Zhai M, McMillan E, Salovin A, Lin H, Lynch DR (noviembre de 2018). "Papel de la deficiencia de proteína frataxina y disfunción metabólica en la ataxia de Friedreich, una enfermedad mitocondrial autosómica recesiva" . Señalización neuronal . 2 (4): NS20180060. doi : 10.1042 / NS20180060 . PMC 7373238 . PMID 32714592 .
^Cossée M, Puccio H, Gansmuller A, Koutnikova H, Dierich A, LeMeur M, Fischbeck K, Dollé P, Kœnig M (mayo de 2000). "La inactivación del gen del ratón de la ataxia de Friedreich conduce a una letalidad embrionaria temprana sin acumulación de hierro" . Genética molecular humana . 9 (8): 1219-1226. doi : 10.1093 / hmg / 9.8.1219 . PMID 10767347 . Archivado desde el original el 2 de junio de 2018 . Consultado el 5 de abril de 2019 .
^ a bPerdomini M, Hick A, Puccio H (17 de julio de 2013). "Modelos animales y celulares de la ataxia de Friedreich" . Revista de neuroquímica . 126 : 65–79. doi : 10.1111 / jnc.12219 . PMID 23859342 . S2CID 1427817 .
^Runko AP, Griswold AJ, Min KT (marzo de 2008). "La sobreexpresión de frataxina en la mitocondria aumenta la resistencia al estrés oxidativo y extiende la vida útil en Drosophila" . Cartas FEBS . 582 (5): 715–9. doi : 10.1016 / j.febslet.2008.01.046 . PMID 18258192 . S2CID 207603250 .
^ a b cKhonsari H, Schneider M, Al-Mahdawi S, Chianea YG, Themis M, Parris C, Pook MA, Themis M (diciembre de 2016). "Entrega de genes de frataxina meditada por lentivirus revierte la inestabilidad del genoma en fibroblastos de modelo de ratón y paciente con ataxia de Friedreich" . Gene Ther . 23 (12): 846–856. doi : 10.1038 / gt.2016.61 . PMC 5143368 . PMID 27518705 .
^Koutnikova H, Campuzano V, Koenig M (septiembre de 1998). "Maduración de la frataxina de tipo salvaje y mutada por la peptidasa de procesamiento mitocondrial" . Genética molecular humana . 7 (9): 1485–9. doi : 10.1093 / hmg / 7.9.1485 . PMID 9700204 .
Otras lecturas
Thierbach R, Drewes G, Fusser M, Voigt A, Kuhlow D, Blume U, Schulz TJ, Reiche C, Glatt H, Epe B, Steinberg P, Ristow M (noviembre de 2010). "La frataxina de la proteína de ataxia de Friedreich modula la reparación de la escisión de la base del ADN en procariotas y mamíferos" . La revista bioquímica . 432 (1): 165–72. doi : 10.1042 / BJ20101116 . PMC 2976068 . PMID 20819074 .
Montermini L, Rodius F, Pianese L, Moltò MD, Cossée M, Campuzano V, Cavalcanti F, Monticelli A, Palau F, Gyapay G (noviembre de 1995). "La región crítica de la ataxia de Friedreich abarca un intervalo de 150 kb en el cromosoma 9q13" . Revista Estadounidense de Genética Humana . 57 (5): 1061–7. PMC 1801369 . PMID 7485155 .
Bidichandani SI, Ashizawa T, Patel PI (mayo de 1997). "Ataxia de Friedreich atípica causada por heterocigosidad compuesta para una nueva mutación sin sentido y la expansión de repetición triplete GAA" . Revista Estadounidense de Genética Humana . 60 (5): 1251–6. PMC 1712428 . PMID 9150176 .
Babcock M, de Silva D, Oaks R, Davis-Kaplan S, Jiralerspong S, Montermini L, Pandolfo M, Kaplan J (junio de 1997). "Regulación de la acumulación de hierro mitocondrial por Yfh1p, un homólogo putativo de frataxina". Ciencia . 276 (5319): 1709–12. doi : 10.1126 / science.276.5319.1709 . PMID 9180083 .
Koutnikova H, Campuzano V, Foury F, Dollé P, Cazzalini O, Koenig M (agosto de 1997). "Los estudios de homólogos humanos, de ratón y de levadura indican una función mitocondrial de la frataxina". Genética de la naturaleza . 16 (4): 345–51. doi : 10.1038 / ng0897-345 . PMID 9241270 . S2CID 5883249 .
Wilson RB, Roof DM (agosto de 1997). "Deficiencia respiratoria por pérdida de ADN mitocondrial en levaduras que carecen del homólogo de frataxina". Genética de la naturaleza . 16 (4): 352–7. doi : 10.1038 / ng0897-352 . PMID 9241271 . S2CID 22652291 .
Campuzano V, Montermini L, Lutz Y, Cova L, Hindelang C, Jiralerspong S, Trottier Y, Kish SJ, Faucheux B, Trouillas P, Authier FJ, Dürr A, Mandel JL, Vescovi A, Pandolfo M, Koenig M (octubre de 1997 ). "La frataxina se reduce en pacientes con ataxia de Friedreich y se asocia con membranas mitocondriales" . Genética molecular humana . 6 (11): 1771–80. doi : 10.1093 / hmg / 6.11.1771 . PMID 9302253 .
Rötig A, de Lonlay P, Chretien D, Foury F, Koenig M, Sidi D, Munnich A, Rustin P (octubre de 1997). "Aconitasa y deficiencia de proteína hierro-azufre mitocondrial en la ataxia de Friedreich". Genética de la naturaleza . 17 (2): 215–7. doi : 10.1038 / ng1097-215 . PMID 9326946 . S2CID 23151137 .
Jiralerspong S, Liu Y, Montermini L, Stifani S, Pandolfo M (1997). "La frataxina muestra una expresión específica de tejido regulada por el desarrollo en el embrión de ratón". Neurobiología de la enfermedad . 4 (2): 103-13. doi : 10.1006 / nbdi.1997.0139 . PMID 9331900 . S2CID 6520439 .
Koutnikova H, Campuzano V, Koenig M (septiembre de 1998). "Maduración de la frataxina de tipo salvaje y mutada por la peptidasa de procesamiento mitocondrial" . Genética molecular humana . 7 (9): 1485–9. doi : 10.1093 / hmg / 7.9.1485 . PMID 9700204 .
Zühlke C, Laccone F, Cossée M, Kohlschütter A, Koenig M, Schwinger E (julio de 1998). "Mutación del codón de inicio en el gen FRDA1: análisis de ligamiento de tres pedigríes con los puntos de transversión ATG a ATT a un ancestro común único". Genética humana . 103 (1): 102–5. doi : 10.1007 / s004390050791 . PMID 9737785 . S2CID 26999143 .
Bartolo C, Mendell JR, Prior TW (octubre de 1998). "Identificación de una mutación sin sentido en un paciente con ataxia de Friedreich: implicaciones para el diagnóstico y los estudios de portadores". Revista Estadounidense de Genética Médica . 79 (5): 396–9. doi : 10.1002 / (SICI) 1096-8628 (19981012) 79: 5 <396 :: AID-AJMG13> 3.0.CO; 2-M . PMID 9779809 .
Cossée M, Dürr A, Schmitt M, Dahl N, Trouillas P, Allinson P, Kostrzewa M, Nivelon-Chevallier A, Gustavson KH, Kohlschütter A, Müller U, Mandel JL, Brice A, Koenig M, Cavalcanti F, Tammaro A, De Michele G, Filla A, Cocozza S, Labuda M, Montermini L, Poirier J, Pandolfo M (febrero de 1999). "Ataxia de Friedreich: mutaciones puntuales y presentación clínica de heterocigotos compuestos". Annals of Neurology . 45 (2): 200–6. doi : 10.1002 / 1531-8249 (199902) 45: 2 <200 :: AID-ANA10> 3.0.CO; 2-U . PMID 9989622 .
Coppola G, De Michele G, Cavalcanti F, Pianese L, Perretti A, Santoro L, Vita G, Toscano A, Amboni M, Grimaldi G, Salvatore E, Caruso G, Filla A (mayo de 1999). "¿Por qué algunos pacientes con ataxia de Friedreich conservan reflejos tendinosos? Un estudio clínico, neurofisiológico y molecular". Revista de Neurología . 246 (5): 353–7. doi : 10.1007 / s004150050362 . PMID 10399865 . S2CID 7367457 .
Branda SS, Cavadini P, Adamec J, Kalousek F, Taroni F, Isaya G (agosto de 1999). "La levadura y la frataxina humana se procesan para madurar en dos pasos secuenciales mediante la peptidasa de procesamiento mitocondrial" . La Revista de Química Biológica . 274 (32): 22763–9. doi : 10.1074 / jbc.274.32.22763 . PMID 10428860 .
Gordon DM, Shi Q, Dancis A, Pain D (noviembre de 1999). "Maduración de la frataxina en mitocondrias de mamíferos y levaduras: procesamiento en un solo paso mediante el procesamiento de la matriz peptidasa" . Genética molecular humana . 8 (12): 2255–62. doi : 10.1093 / hmg / 8.12.2255 . PMID 10545606 .
Forrest SM, Knight M, Delatycki MB, Paris D, Williamson R, King J, Yeung L, Nassif N, Nicholson GA (agosto de 1998). "La correlación del fenotipo clínico en la ataxia de Friedreich con el sitio de mutaciones puntuales en el gen FRDA". Neurogenética . 1 (4): 253–7. doi : 10.1007 / s100480050037 . PMID 10732799 . S2CID 7463903 .
Al-Mahdawi S, Pook M, Chamberlain S (julio de 2000). "Una nueva mutación sin sentido (L198R) en el gen de la ataxia de Friedreich". Mutación humana . 16 (1): 95. doi : 10.1002 / 1098-1004 (200007) 16: 1 <95 :: AID-HUMU29> 3.0.CO; 2-E . PMID 10874325 .
enlaces externos
Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre la ataxia de Friedreich
frataxina en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q16595 (Frataxina, mitocondrial) en el PDBe-KB .