Sitio cromosómico frágil
Un sitio cromosómico frágil es un punto hereditario específico en un cromosoma que tiende a formar una brecha o constricción y puede tender a romperse [1] cuando la célula se expone a estrés de replicación parcial. [2] Según su frecuencia, los sitios frágiles se clasifican como "comunes" o "raros". [3] Hasta la fecha, se han identificado más de 120 sitios frágiles en el genoma humano . [3] [4]
Los sitios frágiles comunes se consideran parte de la estructura cromosómica normal y están presentes en todos (o casi todos) los individuos de una población. En condiciones normales, los sitios frágiles más comunes no son propensos a roturas espontáneas. Los sitios frágiles comunes son de interés en los estudios de cáncer porque se ven afectados con frecuencia en el cáncer y se pueden encontrar en individuos sanos. Los sitios FRA3B (que albergan el gen FHIT ) y FRA16D (que albergan el gen WWOX ) son dos ejemplos bien conocidos y han sido un foco importante de investigación.
Los sitios frágiles raros se encuentran en menos del 5% de la población y, a menudo, se componen de repeticiones de dos o tres nucleótidos. A menudo son susceptibles a roturas espontáneas durante la replicación, afectando con frecuencia a los genes vecinos. Clínicamente, el sitio frágil raro más importante es FRAXA en el gen FMR1, que está asociado con el síndrome X frágil , la causa más común de discapacidad intelectual hereditaria. Para obtener información detallada sobre cada sitio frágil caracterizado, visite HumCFS: una base de datos de sitios frágiles en cromosomas humanos, publicada en BMC Genomics.
Los sitios frágiles raros (SLR) se clasifican en dos subgrupos en función de los compuestos que provocan la rotura: grupos sensibles al folato (para ver ejemplos, consulte [5] ) y grupos no sensibles al folato, que son inducidos por bromodesoxiuridina (BrdU) o distamicina A , [6] un antibiótico que se une preferentemente a pares AT de ADN. [7] El grupo sensible al folato se caracteriza por una expansión de las repeticiones CGG, [8] mientras que el grupo no sensible al folato contiene muchas repeticiones de minisatélites ricas en AT. [9]
Las repeticiones ricas en CGG y AT características de los RFS pueden formar horquillas [10] y otras estructuras de ADN no B que bloquean las horquillas de replicación y pueden provocar roturas. [11] [12] [13] Se ha demostrado que la ADN polimerasa se detiene en las secuencias repetidas del triplete CTG y CGG, lo que puede resultar en una expansión continua a través del deslizamiento. [14]
A diferencia de los RFS, los sitios frágiles comunes (CFS) no son el resultado de mutaciones de expansión de repetición de nucleótidos . Son parte del genoma humano normal y normalmente son estables cuando no están bajo estrés replicativo. [15] La mayoría de las roturas en los SFC son inducidas por dosis bajas del antibiótico afidocilina (APH). [16] El tratamiento conjunto con bajas concentraciones del inhibidor de la topoisomerasa I , la camptotecina (CPT), reduce la rotura inducida por APH. [17] Las regiones del SFC están altamente conservadas en ratones [18] [19] y otras especies, incluidos primates, gatos, perros, cerdos, caballos, vacas, ratas topo indias y levaduras (para una revisión, consulte [4]). Si bien los CFS podrían ser el resultado de una estructura cromosómica de orden superior, la conservación en todas las especies también podría indicar que pueden tener algún propósito biológico conservado. [20]
