La ADN topoisomerasa 1 es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen TOP1 . Es una ADN topoisomerasa , una enzima que cataliza la ruptura y la unión transitorias de una sola hebra de ADN .
TOP1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | TOP1 , TOPI, topoisomerasa (ADN) I, ADN topoisomerasa I | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 126420 MGI : 98788 HomoloGene : 2467 GeneCards : TOP1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ubicación (UCSC) | 20 de Cr: 41,03 - 41,12 Mb | Cr 2: 160,65 - 160,72 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Función
Este gen codifica una ADN topoisomerasa, una enzima que controla y altera los estados topológicos del ADN durante la transcripción. Esta enzima cataliza la ruptura y la unión transitorias de una sola hebra de ADN, lo que permite que la hebra rota gire alrededor de la hebra intacta, [5] alterando así la topología del ADN. Este gen está localizado en el cromosoma 20 y tiene pseudogenes que residen en los cromosomas 1 y 22. [6]
Mecanismo
Según lo revisado por Champoux, [7] las topoisomerasas de tipo IB, incluido TOP1, forman un intermedio covalente en el que la tirosina del sitio activo se une al extremo 3 'fosfato de la hebra escindida en lugar del extremo 5' fosfato.
Se descubrió que las topoisomerasas eucariotas I cortaban el ADN con preferencia por una secuencia de nucleótidos que se extiende desde las posiciones -4 a -1 desde la mella. Los nucleótidos preferidos en la hebra que se cortará son 5 '- (A / T) (G / C) (A / T) T-3' con la enzima unida covalentemente al residuo -1 T, aunque a veces se produce un residuo C encontrado en la posición -1.
La proteína TOP1 de los seres humanos se ha subdividido en cuatro regiones. Los 214 aminoácidos N-terminales son prescindibles para la relajación de la actividad de superenrollamiento in vitro y hay cuatro señales de localización nuclear y sitios para la interacción con otras proteínas celulares dentro del dominio N-terminal. El dominio N-terminal va seguido de un dominio central de 421 aminoácidos altamente conservado que contiene todos los residuos catalíticos excepto el sitio activo tirosina . A esto le sigue un dominio enlazador mal conservado de 77 aminoácidos. Finalmente, hay un dominio C-terminal de 53 aminoácidos. El sitio activo Tyr 723 se encuentra dentro del dominio C-terminal.
Como lo resumieron Pommier y Seol et al., [5] [8] TOP1 rompe el ADN mediante una reacción de transesterificación utilizando el sitio activo tirosina como nucleófilo que ataca la cadena principal del fosfodiéster del ADN. Después de que TOP1 se une covalentemente al extremo 3 'de la hebra rota, el superenrollamiento del ADN se relaja mediante la rotación controlada del ADN alrededor de la hebra intacta. Entonces, el extremo hidroxilo 5 'de la hebra de ADN rota puede revertir el enlace fosfotirosilo, lo que permite la liberación de TOP1 y la religación del ADN. Las reacciones de mellado y cierre son rápidas y pueden ocurrir alrededor de 100 ciclos por segundo.
Inhibición
La estructura de ADN-TOP1 brevemente unida y unida covalentemente en el extremo 3 'de una hebra sencilla de ADN escindida se denomina complejo de escisión de ADN TOP1, o TOP1cc. El TOP1cc es un objetivo específico de los inhibidores de TOP1 . Uno de los primeros inhibidores que se ha demostrado que actúa sobre TOP1 es el irinotecán . El irinotecán es un análogo del alcaloide natural citotóxico camptotecina , obtenido del árbol chino Camptotheca acuminata . [9] El irinotecán es especialmente eficaz a través de su producto metabólico SN-38 . El irinotecán y el SN-38 actúan atrapando un subconjunto de complejos de escisión de ADN TOP1, aquellos con una guanina +1 en la secuencia de ADN. [5] Una molécula de irinotecán o SN-38 se apila contra los pares de bases que flanquean el sitio de escisión inducida por la topoisomerasa y envenena (inactiva) la enzima TOP1. [5] El artículo Camptotecina enumera otros análogos de camptotecina y el artículo Inhibidor de topoisomerasa enumera otros compuestos que inhiben TOP1.
Cáncer
Desde 1985, TOP1 se conoce como un objetivo para el tratamiento de cánceres humanos. [9] Los análogos de camptotecina, irinotecán y topotecán , que inhiben el TOP1, se encuentran entre los agentes quimioterapéuticos anticancerosos aprobados por la FDA más eficaces utilizados en la práctica clínica. La mayor expresión de TOP1 en el cáncer de pulmón de células no pequeñas mutante KRAS y la correlación con la supervivencia sugieren que los inhibidores de TOP1 podrían tener un mayor beneficio cuando se administran para tratar a pacientes con un tumor mutante KRAS. [10]
Letalidad sintética
La letalidad sintética surge cuando una combinación de deficiencias en la expresión de dos o más genes conduce a la muerte celular, mientras que una deficiencia en solo uno de estos genes no lo hace. Las deficiencias pueden surgir por mutación , alteración epigenética o por inhibición de la expresión de un gen.
La inactivación de TOP1 con irinotecán parece ser sintéticamente letal en combinación con deficiencias en la expresión de algunos genes de reparación de ADN específicos.
La inactivación de TOP1 con irinotecán fue sintéticamente letal con una expresión deficiente del gen WRN de reparación del ADN en pacientes con cáncer de colon. [11] En un estudio de 2006, 45 pacientes tenían tumores de colon con promotores del gen WRN hipermetilados ( expresión de WRN silenciada ) y 43 pacientes tenían tumores con promotores del gen WRN no metilados , por lo que la expresión de la proteína WRN era alta. [11] El irinotecán resultó más beneficioso para los pacientes con promotores de WRN hipermetilados (39,4 meses de supervivencia) que para aquellos con promotores de WRN no metilados (20,7 meses de supervivencia). El promotor del gen WRN está hipermetilado en aproximadamente el 38% de los cánceres colorrectales . [11]
La inactivación de TOP1 con irinotecán puede ser sintéticamente letal con una expresión deficiente del gen de reparación del ADN MRE11 . Se realizó un estudio reciente con 1.264 pacientes con cáncer de colon en estadio III. [12] Los pacientes fueron tratados con un bolo adyuvante semanal posoperatorio de 5-fluorouracilo / leucovorina (FU / LV) o con irinotecán + FU / LV y fueron seguidos durante 8 años. El once por ciento de los tumores presentaba deficiencia de la enzima reparadora de ADN MRE11 debido a una deleción de una cadena de timidinas en la secuencia de ADN del gen MRE11 . La adición de irinotecán a FU / LV en el protocolo de tratamiento dio como resultado que los pacientes con deficiencia de MRE11 tuvieran una mejor supervivencia libre de enfermedad a largo plazo que los pacientes con MRE11 de tipo salvaje (aunque el efecto fue pequeño), lo que indica cierto grado de letalidad sintética entre irinotecán y inducida por inactivación de TOP1 y deficiencia de MRE11 . [12]
Hay una serie de estudios preclínicos que indican la letalidad sintética del irinotecán con otras deficiencias de reparación del ADN genéticas o epigenéticas comunes en los cánceres. Por ejemplo, el gen de reparación del ADN ATM está frecuentemente hipermetilado (silenciado) en muchos cánceres (ver hipermetilación de ATM en cánceres ). Un estudio de 2016 mostró que la baja expresión de la proteína ATM en células de cáncer gástrico in vitro y en un modelo de ratón causó una mayor sensibilidad a la inactivación por irinotecán en comparación con las células con alta expresión de ATM. [13] Esto indica la letalidad sintética de la deficiencia de ATM con la deficiencia de TOP1 mediada por irinotecán. [13]
Otro esfuerzo preclínico fue un estudio de detección para encontrar un compuesto que sería sintéticamente letal con una deficiencia de la expresión del gen 1 regulado aguas abajo de N-myc ( NDRG1 ). NDRG1 es un gen supresor de metástasis en el cáncer de próstata, [14] y parece tener un papel en la reparación del ADN. [15] El cribado de 3360 compuestos reveló que la deficiencia de TOP1 mediada por irinotecán (y otro compuesto, bromuro de cetrimonio) exhiben letalidad sintética con la deficiencia de NDRG1 en células de cáncer de próstata. [14]
Reparación de ADN
La exposición de células HeLA humanas a la irradiación UVB estimula específicamente la formación de complejos covalentes entre la topoisomerasa I y el ADN . [16] La topoisomerasa I parece tener un papel directo en la reparación por escisión de nucleótidos , un proceso que elimina los daños inducidos por UVB y otros daños en el ADN. [dieciséis]
Interacciones
Se ha demostrado que TOP1 interactúa con:
- ASF / SF2 , [17] [18]
- BTBD1 , [19]
- BTBD2 , [19]
- Nucleolina , [20] [21]
- P53 , [22] [23] y
- UBE2I . [24]
Ver también
- Topoisomerasa tipo I
- Topoisomerasa
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000198900 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000070544 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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enlaces externos
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P11387 (ADN topoisomerasa 1) en el PDBe-KB .