La camptotecina ( CPT ) es un inhibidor de la topoisomerasa . Fue descubierto en 1966 por ME Wall y MC Wani en el cribado sistemático de medicamentos contra el cáncer de productos naturales . Fue aislado de la corteza y el tallo de Camptotheca acuminata (Camptotheca, árbol feliz), un árbol originario de China utilizado en la medicina tradicional china . [1] [2] Se ha utilizado clínicamente más recientemente en China para el tratamiento de tumores gastrointestinales. [3] CPT mostró actividad anticancerígena en ensayos clínicos preliminares, especialmente contra los cánceres de mama, ovario, colon, pulmón y estómago. [4] Sin embargo, tiene baja solubilidad y se han reportado efectos adversos cuando se usa terapéuticamente, [5] por lo que los químicos sintéticos y medicinales han desarrollado numerosas síntesis de camptotecina [6] [7] [8] y varios derivados para aumentar los beneficios de el químico , con buenos resultados. Se han aprobado cuatro análogos de CPT y se utilizan en la quimioterapia del cáncer [9] en la actualidad, topotecán , irinotecán , belotecán y trastuzumab deruxtecán . [10] [11] La camptotecina también se ha encontrado en otras plantas, incluida Chonemorpha fragrans . [12]
Datos clinicos | |
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Código ATC |
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Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI |
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CHEMBL |
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Tablero CompTox ( EPA ) |
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Tarjeta de información ECHA | 100.113.172 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 20 H 16 N 2 O 4 |
Masa molar | 348,358 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Punto de fusion | 275 a 277 ° C (527 a 531 ° F) |
Sonrisas
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InChI
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(verificar) |
Estructuras
CPT tiene una estructura de anillo pentacíclico planar , que incluye un resto pirrolo [3,4-β] -quinolina (anillos A, B y C), un resto piridona conjugada (anillo D) y un centro quiral en la posición 20 dentro del alfa- hidroxi anillo de lactona con configuración (S) (el anillo E). Se cree que su estructura plana es uno de los factores más importantes en la inhibición de la topoisomerasa. [13] [14]
Unión
La CPT se une a la topoisomerasa I y al complejo de ADN (el complejo covalente) dando como resultado un complejo ternario y, por lo tanto, estabilizándolo. Esto evita la nueva ligadura del ADN y, por lo tanto, causa daño al ADN que da como resultado la apoptosis . [15] CPT se une tanto a la enzima como al ADN con enlaces de hidrógeno . La parte más importante de la estructura es el anillo E que interactúa desde tres posiciones diferentes con la enzima. El grupo hidroxilo en la posición 20 forma un enlace de hidrógeno a la cadena lateral del ácido aspártico número 533 (Asp533) en la enzima. Es fundamental que la configuración del carbono quiral sea (S) porque (R) está inactivo. La lactona está unida con dos enlaces de hidrógeno a los grupos amino de la arginina 364 (Arg364). El anillo D interactúa con la citosina +1 en la hebra no escindida y estabiliza el complejo covalente de topoisomerasa I-ADN formando un enlace de hidrógeno. Este enlace de hidrógeno se encuentra entre el grupo carbonilo en la posición 17 en el anillo D y el grupo amino en el anillo pirimidina de +1 citosina. [16] [17] La CPT es selectivamente citotóxica para las células que replican el ADN durante la fase S [18] y su toxicidad es principalmente el resultado de la conversión de roturas de una sola hebra en roturas de doble hebra cuando la horquilla de replicación choca con los complejos de escisión formados por ADN y CPT. [19]
Química
El anillo de lactona en CPT es muy susceptible a la hidrólisis . La forma de anillo abierto es inactiva y, por lo tanto, debe cerrarse para inhibir la topoisomerasa I. La forma cerrada se favorece en condiciones ácidas, como ocurre en el microambiente de muchas células cancerosas . El CPT se transporta al interior de la célula por difusión pasiva . La captación celular se ve favorecida por la lipofilicidad , que potencia la acumulación intracelular . La lipofilicidad hace que los compuestos sean más estables debido a una mejor partición de lactona en los glóbulos rojos y, en consecuencia, menos hidrólisis de la lactona. CPT tiene afinidad por la albúmina de suero humano (HSA), especialmente la forma carboxilato de CPT. Debido a eso, el equilibrio entre el anillo de lactona y la forma carboxilato se dirige hacia el carboxilato. La reducción de las interacciones fármaco-HSA podría resultar en una mejor actividad. [16] [20]
Relación estructura-actividad
Los estudios han demostrado que la sustitución en las posiciones 7, 9, 10 y 11 puede tener un efecto positivo sobre la actividad CPT y las propiedades físicas , por ejemplo, la potencia y la estabilidad metabólica. Ampliación del anillo de lactona en un CH2unidad también mejora sus capacidades, como en la homocamptotecina. La sustitución en las posiciones 12 y 14 conduce a una derivada inactiva. [20]
Modificación de anillo A y B
Sustitución de alquilo
La sustitución de alquilo en la posición 7 ha mostrado una mayor citotoxicidad, como etilo (C 2 H 5 ) o clorometilo (CH 2 Cl). Estos grupos pueden reaccionar con el ADN en presencia de topoisomerasa I, lo que conduce a una mayor actividad tumoral . También se ha demostrado que el aumento de la longitud de la cadena de carbono (en la posición 7) conduce a un aumento de la lipofilicidad y, en consecuencia, a una mayor potencia y estabilidad en el plasma humano . [16] [20] Otros análogos de CPT modificados en 7 son los silatecanos y las karenitecinas. Son potentes inhibidores de la topoisomerasa I y ambos tienen grupos alquilsililo en la posición 7 que los hacen lipófilos y más estables. Los silatecanos o 7-sililcamptotecinas han mostrado interacciones reducidas entre fármacos y HSA, lo que contribuye a su estabilidad sanguínea y también pueden atravesar la barrera hematoencefálica . DB-67 es un derivado 10-hidroxi y se encuentra entre los silatecanos más activos. BNP1350, que pertenece a la serie de karenitecinas, exhibe actividad citotóxica y capacidad para superar la resistencia a los fármacos . Otra ruta más para hacer lipófilos de CPT es introducir sustituyentes lipófilos, tales como restos iminometilo u oxiiminometilo. Uno de los compuestos más potentes es el derivado de oxiiminometilo ST1481 que tiene la ventaja de superar la resistencia a los fármacos causada por los sistemas de transporte. [20] El nitrógeno básico en una cadena de carbono en la posición 7 hace que el compuesto sea más hidrófilo y, por lo tanto, más soluble en agua. Por ejemplo, es un derivado llamado CKD-602, que es un potente inhibidor de la topoisomerasa I y supera con éxito la escasa solubilidad en agua y la toxicidad observada con la CPT. [20] [21]
Se puede lograr una actividad considerablemente mayor colocando grupos aceptores de electrones como amino, nitro , bromo o cloro en la posición 9 y 10 y el grupo hidroxilo en la posición 10 u 11. Pero estos compuestos son relativamente insolubles en soluciones acuosas, lo que causa dificultad en la administración. El grupo metoxi en las posiciones 10 y 11 conduce simultáneamente a la inactividad. [13] [20]
Análogos de CPT hexacíclicos
Los análogos de CPT hexacíclicos han demostrado una gran potencia. Por ejemplo, el grupo metilendioxi o etilendioxi conectado entre 10 y 11 forman un anillo de 5 o 6 miembros que conduce a más derivados solubles en agua y una mayor potencia. Las investigaciones han demostrado que los análogos de etilendioxi son menos potentes que el metilendioxi. La razón son las interacciones estéricas desfavorables de los análogos de etilendioxi con la enzima. [13] [20]
La adición de un grupo amino o cloro en la posición 9 o un grupo clorometilo en la posición 7 a estos análogos de 10, 11-metilendioxi o etilendioxi da como resultado compuestos con una citotoxicidad aún mayor pero una solubilidad en agua más débil. Para producir 10, 11-metilendioxi o análogos de etilendioxi con buena solubilidad en agua, una buena forma es introducir un sustituyente solubilizante en agua en la posición 7. El lurtotecán cumple esos requisitos; es un análogo de 10, 11-etilendioxi con un 4-metilpiperazino-metileno en la posición 7 y ha demostrado una gran potencia en investigaciones clínicas. [13]
También se puede formar un anillo entre la posición 7 y 9, como la posición 10 y 11. Eso brinda nuevas oportunidades para hacer derivados solubles en agua [5]. Estos CPT hexacíclicos se vuelven más activos cuando los grupos aceptores de electrones se colocan en la posición 11 y los grupos metilo o amino en 10. Exatecan es un ejemplo de CPT hexacíclico que tiene un anillo de 6 miembros sobre las posiciones 7 y 9, y es 10-metilo, 11 -sustituido con flúor [4]. Es soluble en agua y más potente que el topotecán. [13] [20] [22]
Modificación de anillos C y D
Los anillos C y D tienen un papel esencial en la actividad antitumoral. El reemplazo en cualquier posición da como resultado un compuesto mucho menos potente que el compuesto original en otro ensayo de citotoxicidad. [13]
Modificaciones del anillo E
El anillo E no permite muchos cambios estructurales sin perder la actividad de CPT porque es necesario para unirse al sitio activo de TOP I. [23] Un posible reemplazo es cambiar el grupo hidroxilo a Cl, F o Br porque su polarizabilidad es suficiente para estabilizar el complejo enzimático. [20]
Otra posible modificación es insertar un metileno entre hidroxilo y lactona en el anillo E produciendo un grupo β-hidroxilactona de siete miembros, la denominada homocamptotecina (hCPT). El hidroxilo de la hCPT tiene un efecto menos inductivo sobre el grupo carboxilo, lo que hace que la lactona sea muy reactiva. Esto mejora la interacción del grupo hidroxilo libre de manera óptima con la topoisomerasa I y el complejo covalente que se forma en su presencia es más estable. El anillo E de hCPT se abre más lentamente y la apertura es irreversible . Las hCPT exhiben una mayor estabilidad en el plasma humano debido a una menor unión a proteínas y una mayor afinidad por los glóbulos rojos que la CPT. [13] [20]
Análogos CPT
Desde el descubrimiento de CPT se han sintetizado muchos análogos. A continuación se muestra una vista esquemática de los análogos de CPT que se han mencionado en el texto anterior.
Término análogo | R 1 | R 2 | R 3 | R 4 |
Topotecan | —H | -OH | —H | |
Irinotecán (CPT-11) | —H | —H | ||
Silatecan (DB-67, AR-67) | —H | -OH | —H | |
Cositecan (BNP-1350) | —H | —H | —H | |
Exatecan | —CH 3 | -F | ||
Lurtotecan | —H | |||
Gimatecan (ST1481) | —H | —H | —H | |
Belotecán (CKD-602) | —H | —H | —H | |
Rubitecan | —H | —H | —H |
La CPT está vinculada a un polímero a base de ciclodextrina para formar el fármaco en investigación contra el cáncer CRLX101 . [24]
Biosíntesis
Como todos los demás indol alcaloides monoterpenoides, la biosíntesis de camptotecina requiere la producción de estrictosidina. La estrictosidina se sintetiza a través de una reacción de condensación entre la tripamina de la vía del shikimato y la secologanina de la vía del mevalonato (MVA) o la vía del no mevalonato (MEP). [25] La estrictosidina luego se somete a una ciclación intermolecular para producir estrictosamida, que se convierte en camptotecina a través de una serie de reacciones de oxidación por enzimas que aún deben resolverse. [26]
La vía del shikimato que conduce a la biosíntesis de triptamina se conoce en su mayor parte. Primero, el corismato se convierte en antranilato por la subunidad alfa de la antranilato sintasa (ASA). El antranilato reacciona con el pirrofosfato de 5-fosforibosa para producir 5-fosforribosilantranilato. Luego, este intermedio se convierte en indol glicerol fosfato, que interactúa con la subunidad alfa de la triptófano (TSA) sintasa para producir indol. La subunidad beta de la triptófano sintasa (TSB) cataliza la condensación del indol con la serina, lo que da lugar al triptófano. En el siguiente paso, la triptoamina se produce como resultado de la descarboxilación por triptófano descarboxilasa (TDC). [27]
La síntesis de secologanina comienza con la reacción de condensación entre piruvato y D-gliceraldehído-3-fosfato catalizada por 1-desoxi-D-xilulosa-5-fosfato sintasa (DXS) para producir 1-desoxi-D-xilulosa-5-fosfato (DXP). La conversión de DXP en isopentenil difosfato (IPP), que es el precursor común de la biosíntesis de terpenoides, involucra 1-desoxi-D-xilulosa-5-fosfato reductoisomerasa (DXR) y 1-hidroxi-2-metil-2 (E) -butenil- 4-difosfato reductasa (HDR). La formación de IPP se puede lograr mediante las vías MVA y MEP. [28] La condensación de IPP y dimetilalil difosfato (DMAPP) produce geranil difosfato (GPP). La geraniol sintasa (GS) luego convierte GPP en geraniol. [25] La conversión de geraniol en secologanina se produce a través de varias reacciones enzimáticas. Según estudios con marcaje radiactivo e inhibidores específicos de la vía, la vía MEP es la fuente principal de secologanina. [29]
La triptamina de la vía del shikimato y la secologanina de la vía MVA o MEP se convierten en estrictosidina mediante una reacción de condensación catalizada por la estrictosidina sintasa. Aunque no está completamente resuelto, se ha postulado que la camptotecina se produce a partir de la estrictosidina a través de la estrictosamida, la 3 (S) -pumilosida y la 3 (S) -desoxipumilosida. [26]
Referencias
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