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El descubrimiento de plomo basado en fragmentos ( FBLD ), también conocido como descubrimiento de fármacos basado en fragmentos ( FBDD ), es un método utilizado para encontrar compuestos de plomo como parte del proceso de descubrimiento de fármacos . Los fragmentos son pequeñas moléculas orgánicas de pequeño tamaño y bajo peso molecular. [1] Se basa en la identificación de pequeños fragmentos químicos, que pueden unirse solo débilmente al objetivo biológico , y luego cultivarlos o combinarlos para producir una ventaja con mayor afinidad. FBLD se puede comparar con el cribado de alto rendimiento (HTS). En HTS, bibliotecas con hasta millones de compuestos, con pesos moleculares de alrededor de 500 Da, se seleccionan y se buscan afinidades de unión nanomolar. Por el contrario, en la fase temprana de FBLD, pueden seleccionarse bibliotecas con unos pocos miles de compuestos con pesos moleculares de alrededor de 200 Da, y las afinidades milimolares pueden considerarse útiles. [2] FBLD es una técnica que se utiliza en la investigación para descubrir nuevos inhibidores potentes . [1]Esta metodología podría ayudar a diseñar fármacos multidireccionales para múltiples enfermedades. El enfoque de inhibidores de objetivos múltiples se basa en el diseño de un inhibidor para los objetivos múltiples. Este tipo de diseño de fármacos abre nuevas vías polifarmacológicas para descubrir terapias innovadoras y eficaces. Enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer (EA) y el Parkinson, entre otras, también presentan etiopatologías bastante complejas. Los inhibidores de múltiples objetivos son más apropiados para abordar la complejidad de la EA y pueden proporcionar nuevos fármacos para controlar la naturaleza multifactorial de la EA, deteniendo su progresión. [3]

Diseño de biblioteca

En analogía con la regla de cinco , se ha propuesto que los fragmentos ideales deben seguir la 'regla de tres' ( peso molecular <300, ClogP <3, el número de donantes y aceptores de enlaces de hidrógeno cada uno debe ser <3 y el número de los enlaces rotativos deben ser <3). [4] Dado que los fragmentos tienen una afinidad relativamente baja por sus objetivos, deben tener una alta solubilidad en agua para que puedan ser seleccionados en concentraciones más altas.

Cribado y cuantificación de bibliotecas

En el descubrimiento de fármacos basados ​​en fragmentos, las bajas afinidades de unión de los fragmentos plantean desafíos importantes para el cribado. Se han aplicado muchas técnicas biofísicas para abordar este problema. En particular, métodos de resonancia magnética nuclear (RMN) con observación de ligando, como el ligando de agua observado mediante espectroscopia de gradiente (waterLOGSY), espectroscopia de diferencia de transferencia de saturación (STD-NMR), espectroscopia de RMN 19 F y espectroscopia de efecto Overhauser entre ligandos (ILOE) , [5] [6] métodos de RMN de observación de proteínas , como la coherencia cuántica única heteronuclear 1 H- 15 N (HSQC) que utiliza proteínas marcadas isotópicamente ,[7] resonancia de plasmón de superficie (SPR), [8] calorimetría de titulación isotérmica (ITC) [9] y termoforesis a microescala (MST) [10] se utilizan de forma rutinaria para la selección de ligandos y para la cuantificación de la afinidad de unión de fragmentos a la proteína diana .

Una vez que se ha identificado un fragmento (o una combinación de fragmentos), se utiliza la cristalografía de rayos X de proteínas para obtener modelos estructurales de los complejos de fragmentos de proteína. [11] [12] Esta información se puede utilizar para guiar la síntesis orgánica de ligandos de proteínas de alta afinidad e inhibidores de enzimas. [13]

Ventajas sobre las bibliotecas tradicionales

Son varias las ventajas de cribar bibliotecas basadas en fragmentos de bajo peso molecular sobre las bibliotecas químicas tradicionales de mayor peso molecular. [14] Estos incluyen:

  • Más golpes hidrófilos en los que es más probable que los enlaces de hidrógeno contribuyan a la afinidad ( enlace impulsado por entalpía ). En general, es mucho más fácil para aumentar la afinidad por la adición de grupos hidrófobos ( entrópicamente impulsado de unión); comenzar con un ligando hidrófilo aumenta las posibilidades de que el ligando optimizado final no sea demasiado hidrófobo (log P <5).
  • Mayor eficacia del ligando, de modo que el ligando optimizado final tendrá más probablemente un peso molecular relativamente bajo (PM <500).
  • Dado que, en teoría, se pueden combinar de dos a tres fragmentos para formar un ligando optimizado, la selección de una biblioteca de fragmentos de compuestos N es equivalente a la selección de compuestos N 2 - N 3 en una biblioteca tradicional.
  • Es menos probable que los fragmentos contengan grupos de bloqueo estérico que interfieran con una interacción ligando-proteína por lo demás favorable, aumentando aún más la ventaja combinatoria de una biblioteca de fragmentos.

Ver también

Referencias

  1. ^ a b Price AJ, Howard S, Contras BD (noviembre de 2017). "Descubrimiento de fármacos basados ​​en fragmentos y su aplicación a objetivos de fármacos desafiantes". Ensayos de bioquímica . 61 (5): 475–484. doi : 10.1042 / EBC20170029 . PMID  29118094 .
  2. ^ Tounge, Brett A; Parker, Michael H (2011). "Diseño de una biblioteca diversa de alta calidad para cribado FBDD basado en cristalografía". Diseño de fármacos basado en fragmentos: herramientas, enfoques prácticos y ejemplos . Métodos en enzimología. 493 . págs. 3-20. doi : 10.1016 / B978-0-12-381274-2.00001-7 . ISBN 9780123812742. PMID  21371585 .
  3. ^ Gharaghani S, Khayamian T, Ebrahimi M (octubre de 2013). "Diseño basado en fragmentos de objetivos múltiples de inhibidores novedosos para las enzimas AChE y SSAO / VAP-1". Revista de quimiometría . 27 (10): 297-305. doi : 10.1002 / cem.2556 .
  4. ^ Congreve M, Carr R, Murray C, Jhoti H (octubre de 2003). "¿Una 'regla de tres' para el descubrimiento de plomo basado en fragmentos?". Drug Discov. Hoy . 8 (19): 876–7. doi : 10.1016 / S1359-6446 (03) 02831-9 . PMID 14554012 . 
  5. ^ Ma R, Wang P, Wu J, Ruan K (julio de 2016). "Proceso de descubrimiento de plomo basado en fragmentos: una perspectiva de RMN" . Moléculas . 21 (7): 854. doi : 10,3390 / moleculas21070854 . PMC 6273320 . PMID 27438813 .  
  6. ^ Norton RS, Leung EW, Chandrashekaran IR, MacRaild CA (julio de 2016). "Aplicaciones de 19 F-NMR en el descubrimiento de fármacos basado en fragmentos" . Moléculas . 21 (7): 860. doi : 10,3390 / moleculas21070860 . PMC 6273323 . PMID 27438818 .  
  7. ^ Harner MJ, Frank AO, Fesik SW (junio de 2013). "Descubrimiento de fármacos basados ​​en fragmentos mediante espectroscopia de RMN" . J. Biomol. RMN . 56 (2): 65–75. doi : 10.1007 / s10858-013-9740-z . PMC 3699969 . PMID 23686385 .  
  8. ^ Neumann T, Junker HD, Schmidt K, Sekul R (agosto de 2007). "Cribado de fragmentos basado en SPR: ventajas y aplicaciones" (PDF) . Curr. Cima. Medicina. Chem . 7 (16): 1630–42. doi : 10.2174 / 156802607782341073 . PMID 17979772 . S2CID 17637118 .   
  9. ^ Silvestre HL, Blundell TL, Abell C, Ciulli A (agosto de 2013). "Enfoque biofísico integrado para la detección y validación de fragmentos para el descubrimiento de plomo basado en fragmentos" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 110 (32): 12984–9. Código bibliográfico : 2013PNAS..11012984S . doi : 10.1073 / pnas.1304045110 . PMC 3740835 . PMID 23872845 .  
  10. ^ Coletti, Alice; Camponeschi, Francesca; Albini, Elisa; Greco, Francesco Antonio; Maione, Vincenzo; Custodi, Chiara; Ianni, Federica; Grohmann, Ursula; Orabona, Ciriana (1 de diciembre de 2017). "Enfoque basado en fragmentos para identificar los bloques de construcción del inhibidor de IDO1" . Revista europea de química medicinal . 141 : 169-177. doi : 10.1016 / j.ejmech.2017.09.044 . ISSN 0223-5234 . PMID 29031064 .  
  11. ^ Caliandro R, Belviso DB, Aresta BM, de Candia M, Altomare CD (junio de 2013). "Cristalografía de proteínas y diseño de fármacos basados ​​en fragmentos". Future Med. Chem . 5 (10): 1121–40. doi : 10.4155 / fmc.13.84 . PMID 23795969 . 
  12. ^ Chilingaryan Z, Yin Z, Oakley AJ (octubre de 2012). "Cribado basado en fragmentos por cristalografía de proteínas: éxitos y escollos" . En t. J. Mol. Sci . 13 (10): 12857–79. doi : 10.3390 / ijms131012857 . PMC 3497300 . PMID 23202926 .  
  13. ↑ de Kloe GE, Bailey D, Leurs R, de Esch IJ (julio de 2009). "Transformar fragmentos en candidatos: lo pequeño se vuelve grande en química médica". Drug Discov. Hoy . 14 (13-14): 630-46. doi : 10.1016 / j.drudis.2009.03.009 . PMID 19443265 . 
  14. ^ Erlanson DA, McDowell RS, O'Brien T (julio de 2004). "Descubrimiento de fármacos basados ​​en fragmentos". J. Med. Chem . 47 (14): 3463–82. doi : 10.1021 / jm040031v . PMID 15214773 . S2CID 15138472 .  

Lectura adicional

  • Folkers G, Jahnke W, Erlanson DA, Mannhold R, Kubinyi H (2006). Enfoques basados ​​en fragmentos en el descubrimiento de fármacos (métodos y principios en química medicinal) . Weinheim: Wiley-VCH. ISBN 978-3-527-31291-7.
  • Everts S (21 de julio de 2008). "Pieza por pieza". Noticias de Química e Ingeniería . 86 (29): 15-23. doi : 10.1021 / cen-v086n029.p015 .
  • Kuo LC (2011). Diseño de fármacos basado en fragmentos, volumen V493: herramientas, enfoques prácticos y ejemplos (métodos en enzimología) . Boston: Prensa académica. ISBN 978-0-12-381274-2.
  • Erlanson DA (junio de 2011). Introducción al descubrimiento de fármacos basado en fragmentos . Top Curr Chem . Temas de Química Actual. 317 . págs. 1-32. doi : 10.1007 / 128_2011_180 . ISBN 978-3-642-27539-5. PMID  21695633 .
  • Edward Zartler; Michael Shapiro (2008). Descubrimiento de fármacos basados ​​en fragmentos: un enfoque práctico . Wiley.
  • Descargue un ejemplo de una biblioteca basada en fragmentos aquí (4.532 compuestos, archivo SD comprimido)