La teoría de los radicales libres del envejecimiento ( FRTA ) establece que los organismos envejecen porque las células acumulan el daño de los radicales libres con el tiempo. [1] Un radical libre es cualquier átomo o molécula que tiene un solo electrón desapareado en una capa externa. [2] Si bien algunos radicales libres como la melanina no son químicamente reactivos , la mayoría de los radicales libres biológicamente relevantes son altamente reactivos. [3] Para la mayoría de las estructuras biológicas, el daño de los radicales libres está estrechamente asociado con el daño oxidativo . Los antioxidantes son agentes reductoresy limitar el daño oxidativo a las estructuras biológicas pasivándolas de los radicales libres. [4]
Estrictamente hablando, la teoría de los radicales libres solo se refiere a los radicales libres como el superóxido (O 2 - ), pero desde entonces se ha ampliado para abarcar el daño oxidativo de otras especies reactivas del oxígeno , como el peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ) o el peroxinitrito. (OONO - ). [4]
Denham Harman propuso por primera vez la teoría de los radicales libres del envejecimiento en la década de 1950, [5] y en la década de 1970 extendió la idea para implicar la producción mitocondrial de especies reactivas de oxígeno. [6]
En algunos organismos modelo, como la levadura y la Drosophila , existe evidencia de que la reducción del daño oxidativo puede prolongar la vida útil. [7] Sin embargo, en ratones, solo 1 de las 18 alteraciones genéticas (deleción de SOD-1) que bloquean las defensas antioxidantes, acortaron la vida útil. [8] De manera similar, en los gusanos redondos ( Caenorhabditis elegans ), se ha demostrado recientemente que el bloqueo de la producción del antioxidante superóxido dismutasa natural aumenta la vida útil. [9] Si la reducción del daño oxidativo por debajo de los niveles normales es suficiente para prolongar la vida útil sigue siendo una cuestión abierta y controvertida.
Fondo
La teoría del envejecimiento de los radicales libres fue concebida por Denham Harman en la década de 1950, cuando la opinión científica predominante sostenía que los radicales libres eran demasiado inestables para existir en los sistemas biológicos. [10] Esto también fue antes de que alguien invocara a los radicales libres como causa de enfermedades degenerativas. [11] Dos fuentes inspiraron a Harman: 1) la teoría de la tasa de vida , que sostiene que la esperanza de vida es una función inversa de la tasa metabólica que a su vez es proporcional al consumo de oxígeno, y 2) la observación de Rebbeca Gershman de que la toxicidad por oxígeno hiperbárico y la toxicidad por radiación podrían explicarse por el mismo fenómeno subyacente: los radicales libres de oxígeno. [10] [12] Al señalar que la radiación causa "mutación, cáncer y envejecimiento", Harman argumentó que los radicales libres de oxígeno producidos durante la respiración normal causarían daño acumulativo que eventualmente conduciría a la pérdida de funcionalidad del organismo y finalmente a la muerte. [10] [12]
En años posteriores, la teoría de los radicales libres se amplió para incluir no solo el envejecimiento per se , sino también las enfermedades relacionadas con la edad. [11] El daño de los radicales libres dentro de las células se ha relacionado con una variedad de trastornos que incluyen cáncer , artritis , aterosclerosis , enfermedad de Alzheimer y diabetes . [13] Ha habido alguna evidencia que sugiere que los radicales libres y algunas especies reactivas de nitrógeno desencadenan y aumentan los mecanismos de muerte celular dentro del cuerpo, como la apoptosis y, en casos extremos, la necrosis . [14]
En 1972, Harman modificó su teoría original. [11] En su forma actual, esta teoría propone que las especies reactivas de oxígeno que se producen en las mitocondrias causan daño a ciertas macromoléculas, incluidos los lípidos , las proteínas y, lo más importante, el ADN mitocondrial. [15] Este daño luego causa mutaciones que conducen a un aumento de la producción de ROS y mejoran en gran medida la acumulación de radicales libres dentro de las células. [15] Esta teoría mitocondrial ha sido más ampliamente aceptada que podría desempeñar un papel importante en la contribución al proceso de envejecimiento. [dieciséis]
Desde que Harman propuso por primera vez la teoría de los radicales libres del envejecimiento, ha habido continuas modificaciones y ampliaciones de su teoría original. [dieciséis]
Procesos
Los radicales libres son átomos o moléculas que contienen electrones desapareados. [2] Los electrones normalmente existen en pares en orbitales específicos en átomos o moléculas. [17] Los radicales libres, que contienen solo un electrón en cualquier orbital, generalmente son inestables para perder o captar un electrón extra, por lo que todos los electrones en el átomo o molécula se emparejarán. [17]
Tenga en cuenta que el electrón no apareado no implica carga: los radicales libres pueden tener carga positiva, carga negativa o neutral.
El daño ocurre cuando el radical libre se encuentra con otra molécula y busca encontrar otro electrón para emparejar su electrón desapareado. El radical libre a menudo extrae un electrón de una molécula vecina, lo que hace que la molécula afectada se convierta en un radical libre. El nuevo radical libre puede extraer un electrón de la siguiente molécula y se produce una reacción química en cadena de producción de radicales. [18] Los radicales libres producidos en tales reacciones a menudo terminan eliminando un electrón de una molécula que cambia o no puede funcionar sin él, especialmente en biología. Tal evento causa daño a la molécula y, por lo tanto, a la célula que la contiene (ya que la molécula a menudo se vuelve disfuncional).
La reacción en cadena provocada por los radicales libres puede conducir a la reticulación de estructuras atómicas. En los casos en que la reacción en cadena inducida por radicales libres involucra moléculas de pares de bases en una hebra de ADN, el ADN puede reticularse. [19]
La reticulación del ADN puede, a su vez, provocar varios efectos del envejecimiento, especialmente el cáncer . [20] Puede ocurrir otro entrecruzamiento entre las moléculas de grasa y proteína , lo que conduce a arrugas. [21] Los radicales libres pueden oxidar el LDL , y este es un evento clave en la formación de placa en las arterias, que conduce a enfermedades cardíacas y accidentes cerebrovasculares . [22] Estos son ejemplos de cómo la teoría de los radicales libres del envejecimiento se ha utilizado para "explicar" claramente el origen de muchas enfermedades crónicas . [23]
Los radicales libres que se cree que están involucrados en el proceso de envejecimiento incluyen superóxido y óxido nítrico . [24] Específicamente, un aumento de superóxido afecta el envejecimiento, mientras que una disminución en la formación de óxido nítrico, o su biodisponibilidad, hace lo mismo. [24]
Los antioxidantes son útiles para reducir y prevenir el daño de las reacciones de los radicales libres debido a su capacidad para donar electrones que neutralizan el radical sin formar otro. El ácido ascórbico , por ejemplo, puede perder un electrón por un radical libre y permanecer estable al pasar su electrón inestable alrededor de la molécula antioxidante. [25]
Esto ha llevado a la hipótesis de que grandes cantidades de antioxidantes, [26] con su capacidad para disminuir la cantidad de radicales libres, podrían disminuir el daño de los radicales que causan enfermedades crónicas, e incluso el daño de los radicales responsables del envejecimiento.
Evidencia
Numerosos estudios han demostrado el papel de los radicales libres en el proceso de envejecimiento y, por lo tanto, apoyan tentativamente la teoría del envejecimiento de los radicales libres. Los estudios han demostrado un aumento significativo en la formación de radicales superóxido (SOR) y la peroxidación de lípidos en ratas envejecidas. [27] Chung y col. sugieren que la producción de ROS aumenta con la edad e indicó que la conversión de XDH en XOD puede ser un factor contribuyente importante. [28] Esto fue respaldado por un estudio que mostró que la producción de superóxido por la xantina oxidasa y la NO sintasa en las arterias mesentéricas fue mayor en ratas mayores que en ratas jóvenes. [29]
Hamilton y col. examinaron las similitudes en la función endotelial deteriorada en la hipertensión y el envejecimiento en humanos y encontraron una sobreproducción significativa de superóxido en ambos. [30] Este hallazgo está respaldado por un estudio de 2007 que encontró que el estrés oxidativo endotelial se desarrolla con el envejecimiento en hombres sanos y está relacionado con reducciones en la dilatación dependiente del endotelio. [31] Además, un estudio que utilizó células de músculo liso cultivadas mostró un aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS) en células derivadas de ratones más viejos. [32] Estos hallazgos fueron respaldados por un segundo estudio que utilizó células de Leydig aisladas de los testículos de ratas jóvenes y viejas. [33]
Choksi et al. El experimento con ratones enanos Ames (DW) sugiere que los niveles más bajos de producción de ROS endógenos en ratones DW pueden ser un factor en su resistencia al estrés oxidativo y su larga vida. [34] Lener y col. sugieren que la actividad de Nox4 aumenta el daño oxidativo en las células endoteliales de la vena umbilical humana a través de la sobreproducción de superóxido. [35] Además, Rodríguez-Manas et al. La disfunción endotelial encontrada en los vasos humanos se debe al efecto colectivo de la inflamación vascular y el estrés oxidativo. [36]
Sasaki y col. informó que la quimioluminiscencia dependiente de superóxido era inversamente proporcional a la vida útil máxima en ratones, ratas Wistar y palomas. [37] Sugieren que la señalización de ROS puede ser un factor determinante en el proceso de envejecimiento. [37] En humanos, Mendoza-Nunez et al. proponen que una edad de 60 años o más puede estar relacionada con un mayor estrés oxidativo. [38] Miyazawa descubrió que la producción de aniones superóxido mitocondrial puede provocar atrofia y disfunción de órganos a través de la apoptosis mediada por mitocondrias . [39] Además, sugieren que el anión superóxido mitocondrial juega un papel esencial en el envejecimiento. [40] Lund y col. demostraron el papel de la superóxido dismutasa extracelular endógena en la protección contra la disfunción endotelial durante el proceso de envejecimiento utilizando ratones. [41]
Modificaciones de la teoría de los radicales libres del envejecimiento
Una de las principales críticas a la teoría de los radicales libres del envejecimiento se dirige a la sugerencia de que los radicales libres son responsables del daño de las biomoléculas , siendo por tanto una de las principales razones de la senescencia celular y el envejecimiento de los organismos. [42] : 81 Se han propuesto varias modificaciones para integrar la investigación actual en la teoría general.
Teoría mitocondrial del envejecimiento
La teoría mitocondrial del envejecimiento se propuso por primera vez en 1978, [43] [44] y poco después se introdujo la teoría del envejecimiento de los radicales libres mitocondriales en 1980. [45] La teoría implica a las mitocondrias como el principal objetivo del daño radical, ya que existe un mecanismo químico conocido por el cual las mitocondrias pueden producir especies reactivas de oxígeno (ROS), los componentes mitocondriales como el ADNmt no están tan bien protegidos como el ADN nuclear y mediante estudios que comparan el daño al ADNmt y nuclear que demuestran niveles más altos de daño radical en las moléculas mitocondriales . [46] Los electrones pueden escapar de los procesos metabólicos en las mitocondrias como la cadena de transporte de electrones , y estos electrones a su vez pueden reaccionar con el agua para formar ROS como el radical superóxido , o vía una ruta indirecta el radical hidroxilo . Estos radicales luego dañan el ADN y las proteínas de las mitocondrias, y estos componentes dañinos, a su vez, son más propensos a producir subproductos ROS. Así se establece un ciclo de retroalimentación positiva del estrés oxidativo que, con el tiempo, puede conducir al deterioro de las células y posteriormente de los órganos y de todo el cuerpo. [42]
Esta teoría ha sido ampliamente debatida [47] y aún no está claro cómo se desarrollan las mutaciones de ADNmt inducidas por ROS. [42] Conte y col. sugieren que los dedos de zinc sustituidos con hierro pueden generar radicales libres debido a la proximidad del dedo de zinc al ADN y, por lo tanto, provocar daños en el ADN. [48]
Afanas'ev sugiere que la actividad de dismutación de superóxido de CuZnSOD demuestra un vínculo importante entre la duración de la vida y los radicales libres. [49] El vínculo entre CuZnSOD y la esperanza de vida fue demostrado por Perez et al. que indicó que la vida útil de los ratones se vio afectada por la deleción del gen Sod1 que codifica CuZnSOD. [50]
Contrariamente a la asociación generalmente observada entre ROS mitocondriales (mtROS) y una disminución en la longevidad, Yee et al. Recientemente se observó un aumento de la longevidad mediado por la señalización de mtROS en una vía de apoptosis. Esto sirve para respaldar la posibilidad de que las correlaciones observadas entre el daño de las ROS y el envejecimiento no sean necesariamente indicativas de la participación causal de las ROS en el proceso de envejecimiento, pero es más probable que se deban a sus vías de transducción de señales moduladoras que son parte de las respuestas celulares al proceso de envejecimiento. [51]
Teoría del envejecimiento del cambio redox oxidativo epigenético (EORS)
Brewer propuso una teoría que integra la teoría de los radicales libres del envejecimiento con los efectos de señalización de la insulina en el envejecimiento. [52] La teoría de Brewer sugiere que "el comportamiento sedentario asociado con la edad desencadena un cambio redox oxidado y una función mitocondrial deteriorada". [52] Este deterioro mitocondrial conduce a un comportamiento más sedentario y un envejecimiento acelerado. [52]
Teoría de la estabilidad metabólica del envejecimiento
La teoría de la estabilidad metabólica del envejecimiento sugiere que la capacidad de las células para mantener una concentración estable de ROS es el principal determinante de la vida útil. [53] Esta teoría critica la teoría de los radicales libres porque ignora que las ROS son moléculas de señalización específicas que son necesarias para mantener las funciones celulares normales. [53]
Mitohormesis
El estrés oxidativo puede promover la esperanza de vida de Caenorhabditis elegans al inducir una respuesta secundaria a niveles inicialmente aumentados de especies reactivas de oxígeno. [54] En los mamíferos, la cuestión del efecto neto de las especies reactivas del oxígeno sobre el envejecimiento es aún menos clara. [55] [56] [57] Hallazgos epidemiológicos recientes apoyan el proceso de mitohormesis en humanos, e incluso sugieren que la ingesta de antioxidantes exógenos puede aumentar la prevalencia de enfermedades en humanos (según la teoría, porque previenen la estimulación de los organismos naturales del organismo). respuesta a los compuestos oxidantes que no solo los neutraliza, sino que también proporciona otros beneficios). [58]
Efectos de la restricción calórica
Los estudios han demostrado que la restricción de calorías muestra efectos positivos en la vida útil de los organismos a pesar de que va acompañada de un aumento del estrés oxidativo. [49] Muchos estudios sugieren que esto puede deberse a la acción antioxidante, [49] supresión del estrés oxidativo, [59] o la resistencia al estrés oxidativo [60] que se produce en la restricción calórica. Fontana y col. sugieren que la restricción de calorías influyó en numerosas vías de señal a través de la reducción del factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-1). [61] Además, sugieren que el antioxidante SOD y la catalasa están involucrados en la inhibición de esta vía de señalización de nutrientes. [61]
El aumento en la esperanza de vida observado durante algunos estudios de restricción calórica que puede ocurrir con la ausencia de disminuciones o incluso aumentos en el consumo de O 2 a menudo se infiere como opuesto a la teoría del envejecimiento de los radicales libres mitocondriales. [49] [62] Sin embargo, Barja mostró disminuciones significativas en la producción de radicales de oxígeno mitocondrial (por unidad de O 2 consumida) durante la restricción dietética, el ejercicio aeróbico , el ejercicio crónico y el hipertiroidismo . [62] Además, la generación de radicales de oxígeno mitocondrial es menor en las aves de vida larga que en los mamíferos de vida corta de tamaño corporal y tasa metabólica comparables . Por tanto, la producción de ROS mitocondriales debe regularse independientemente del consumo de O 2 en una variedad de especies, tejidos y estados fisiológicos. [62]
Desafíos a la teoría de los radicales libres del envejecimiento
Rata topo desnuda
La rata topo desnuda es un roedor de larga vida (32 años) . Según lo revisado por Lewis et al., [63] (2013), los niveles de producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en la rata topo desnuda son similares a los de otro roedor, el ratón de vida relativamente corta (4 años). Concluyeron que no es el estrés oxidativo lo que modula la salud y la longevidad de estos roedores, sino otros mecanismos citoprotectores que permiten a los animales lidiar con altos niveles de daño oxidativo y estrés. [63] En la rata topo desnuda, un mecanismo citoprotector probablemente importante que podría proporcionar garantía de longevidad es la expresión elevada de genes de reparación del ADN involucrados en varias vías clave de reparación del ADN. [64] (Véase la teoría del envejecimiento del daño del ADN .) En comparación con el ratón, la rata topo desnuda tenía niveles de expresión significativamente más altos de genes esenciales para las vías de reparación del ADN de reparación de desajustes de ADN , unión de extremos no homólogos y reparación de escisión de bases . [64]
Aves
Entre las aves, los loros viven unas 5 veces más que las codornices . Se encontró que la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en el corazón, músculo esquelético, hígado y eritrocitos intactos fue similar en loros y codornices y no mostró correspondencia con la diferencia de longevidad. [65] Se concluyó que estos hallazgos arrojan dudas sobre la solidez de la teoría del envejecimiento del estrés oxidativo. [sesenta y cinco]
Ver también
- Asociación Estadounidense de Envejecimiento
- Extensión de vida
- Lista de temas relacionados con la extensión de la vida
- Senectud
- Restricción de calorías
- Denham Harman
- Teoría mitocondrial del envejecimiento
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enlaces externos
Restricción de calorías
- Sociedad de restricción de calorías .
Biología del envejecimiento
- Teorías del envejecimiento basadas en daños Incluye una discusión sobre la teoría del envejecimiento de los radicales libres.