Un prión fúngico es un prión que infecta a los huéspedes fúngicos . Los priones fúngicos son proteínas de origen natural que pueden cambiar entre múltiples conformaciones estructuralmente distintas, al menos una de las cuales se autopropaga y es transmisible a otros priones. Esta transmisión del estado de la proteína representa un fenómeno epigenético en el que la información se codifica en la estructura de la proteína en sí, en lugar de en los ácidos nucleicos. Se han identificado varias proteínas formadoras de priones en hongos, principalmente en la levadura Saccharomyces cerevisiae . Estos priones fúngicos generalmente se consideran benignos y, en algunos casos, incluso confieren una ventaja seleccionable al organismo. [1]
Los priones fúngicos han proporcionado un modelo para la comprensión de los priones de mamíferos que forman enfermedades . El estudio de los priones fúngicos ha conducido a una caracterización de las características y mecanismos de la secuencia que permiten que los dominios priónicos cambien entre estados funcionales y de formación de amiloide.
Funciones de secuencia
Los priones están formados por dominios priónicos transmisibles y portátiles que a menudo están enriquecidos en residuos de asparagina, glutamina, tirosina y glicina. Cuando una proteína informadora se fusiona con un dominio priónico, forma una proteína quimérica que demuestra el cambio conformacional que es característico de los priones. Mientras tanto, la eliminación de este dominio priónico evita la prionogénesis. Esto sugiere que estos dominios priónicos son, de hecho, portátiles y son el único iniciador de la prionogénesis. Esto apoya la hipótesis de solo proteínas.
Un estudio reciente de dominios priónicos candidatos en S. cerevisiae encontró varias características de secuencia específicas que eran comunes a las proteínas que mostraban propiedades de agregación y autoplantación. Por ejemplo, las proteínas que se agregaron tenían dominios priónicos candidatos que estaban más altamente enriquecidos en asparagina, mientras que los dominios no agregantes estaban más enriquecidos en glutamina y péptidos cargados. También hubo evidencia de que el espaciamiento de los péptidos cargados que previenen la formación de amiloide, como la prolina, es importante en la prionogénesis. Este descubrimiento de la especificidad de la secuencia fue una desviación del trabajo anterior que había sugerido que el único factor determinante en la prionogénesis era la distribución general de péptidos. [2]
Prión HET-s de Podospora anserina
Podospora anserina es un hongo filamentoso. Las colonias genéticamente compatibles de este hongo pueden fusionarse y compartir contenidos celulares como nutrientes y citoplasma . Existe un sistema natural de proteínas protectoras de "incompatibilidad" para evitar el intercambio promiscuo entre colonias no relacionadas. Una de esas proteínas, llamada HET-s , adopta una forma parecida a un prión para funcionar correctamente. [3] [4] La forma priónica de HET-s se propaga rápidamente por la red celular de una colonia y puede convertir la forma no priónica de la proteína en un estado priónico después de que las colonias compatibles se hayan fusionado. [5] Sin embargo, cuando una colonia incompatible intenta fusionarse con una colonia que contiene priones, el prión hace que las células "invasoras" mueran, asegurando que solo las colonias relacionadas obtengan el beneficio de compartir recursos.
Priones de levadura
[PSI +] y [URE3]
En 1965, Brian Cox, un genetista que trabaja con la levadura Saccharomyces cerevisiae , describió un rasgo genético (denominado [PSI +]) con un patrón de herencia inusual . El descubrimiento inicial de [PSI +] se realizó en una cepa auxotrófica para adenina debido a una mutación sin sentido. [6] A pesar de muchos años de esfuerzo, Cox no pudo identificar una mutación convencional que fuera responsable del rasgo [PSI +]. En 1994, el genetista de levaduras Reed Wickner planteó correctamente la hipótesis de que [PSI +], así como otro rasgo hereditario misterioso, [URE3], eran el resultado de formas priónicas de las proteínas celulares normales , Sup35p y Ure2p , respectivamente. [7] Los nombres de los priones de levadura se colocan con frecuencia entre corchetes para indicar que no son mendelianos en su paso a las células de la progenie, al igual que el ADN plasmídico y mitocondrial.
Investigaciones posteriores encontraron que [PSI +] es el resultado de una forma autopropagada mal plegada de Sup35p (una proteína de 201 aminoácidos de longitud), que es un factor importante para la terminación de la traducción durante la síntesis de proteínas . [8] En las células de levadura [PSI +], la proteína Sup35 forma agregados filamentosos conocidos como amiloide . La conformación amiloide se autopropaga y representa el estado priónico. Existen estados priónicos asombrosamente distintos para la proteína Sup35 con propiedades distintas y estas distinciones se autopropagan. [9] Otros priones también pueden formar distintas variantes (o cepas) distintas. [10] Se cree que la supresión de mutaciones sin sentido en las células [PSI +] se debe a una cantidad reducida de Sup35 funcional porque gran parte de la proteína se encuentra en estado amiloide. La proteína Sup35 se ensambla en amiloide a través de un dominio priónico amino-terminal. La estructura se basa en el apilamiento de los dominios priónicos en una conformación de hoja beta paralela y en registro. [11]
Un hallazgo importante de Chernoff, en una colaboración entre los laboratorios Liebman y Lindquist, fue que se necesitaba una proteína acompañante para mantener [PSI +]. [12] Debido a que la única función de las chaperonas es ayudar a que las proteínas se plieguen correctamente, este hallazgo apoyó fuertemente la hipótesis de Wickner de que [PSI +] era un estado proteico hereditario (es decir, un prión). Del mismo modo, este hallazgo también proporcionó evidencia para la hipótesis general de que los priones, incluido el prión PrP de mamífero propuesto originalmente , son formas hereditarias de proteína. Debido a la acción de las chaperonas, especialmente Hsp104, las proteínas que codifican [PSI +] y [URE3] pueden convertirse de formas no priónicas a priónicas. Por esta razón, los priones de levadura son buenos modelos para estudiar factores como los acompañantes que afectan la agregación de proteínas. [10] Además, el IPOD es el sitio subcelular al que se secuestran las proteínas amiloidogénicas en la levadura, y donde los priones como [PSI +] pueden madurar. [13] Por lo tanto, los priones también sirven como sustratos para comprender el procesamiento intracelular de agregados de proteínas como el amiloide.
Los laboratorios identifican comúnmente [PSI +] mediante el crecimiento de una cepa auxotrófica para adenina en medios que carecen de adenina, similar a la utilizada por Cox et al. Estas cepas no pueden sintetizar adenina debido a una mutación sin sentido en una de las enzimas involucradas en la vía biosintética. Cuando la cepa se cultiva en medio de extracto de levadura / dextrosa / peptona (YPD), la vía bloqueada da como resultado la acumulación de un compuesto intermedio de color rojo, que se exporta desde la célula debido a su toxicidad. Por lo tanto, el color es un método alternativo para identificar las cepas [PSI +] - [PSI +] son de color blanco o rosado, y las cepas [psi-] son rojas. Un tercer método para identificar [PSI +] es mediante la presencia de Sup35 en la fracción granulada del lisado celular.
Cuando se exponen a ciertas condiciones adversas, en algunos antecedentes genéticos, las células [PSI +] en realidad obtienen mejores resultados que sus hermanos libres de priones; [14] este hallazgo sugiere que la capacidad de adoptar una forma de prión [PSI +] puede resultar de una selección evolutiva positiva . [15] Se ha especulado que la capacidad de conversión entre formas infectadas por priones y libres de priones actúa como un capacitor evolutivo para permitir que la levadura se adapte rápida y reversiblemente a entornos variables. Sin embargo, Reed Wickner sostiene que [URE3] y [PSI +] son enfermedades, [16] aunque esta afirmación ha sido cuestionada utilizando modelos teóricos de genética poblacional . [17]
[PIN +] / [RNQ +]
El término [PIN +] fue acuñado por Liebman y sus colegas de Psi-INducibility, para describir un requisito genético para la formación del prión [PSI +]. [18] Demostraron que se requería [PIN +] para la inducción de la mayoría de las variantes del prión [PSI +]. Más tarde identificaron [PIN +] como la forma priónica de la proteína RNQ1 [19] [20] [21] El nombre más preciso [RNQ +] ahora se usa a veces porque otros factores o priones también pueden tener un fenotipo inductor de Psi.
Una función no priónica de Rnq1 no se ha caracterizado definitivamente. Aunque las razones de esto son poco conocidas, se sugiere que los agregados de [PIN +] pueden actuar como "semillas" para la polimerización de [PSI +] y otros priones. [22] [23] [24] La base del prión [PIN +] es una forma amiloide de Rnq1 dispuesta en hojas beta paralelas en registro, como la forma amiloide de Sup35. [25] Debido a estructuras amiloides similares, el prión [PIN +] puede facilitar la formación de [PSI +] a través de un mecanismo de plantilla.
Se han creado dos versiones modificadas de Sup35 que pueden inducir PSI + en ausencia de [PIN +] cuando se sobreexpresa. Una versión se creó mediante la digestión del gen con la enzima de restricción Bal2, lo que da como resultado una proteína que consta solo de las porciones M y N de Sup35. [26] El otro es una fusión de Sup35NM con HPR, una proteína receptora de membrana humana.
Epigenética
Los priones actúan como una forma alternativa de herencia fenotípica no mendeliana debido a su capacidad de creación de plantillas. Esto hace que los priones sean un mecanismo dominante metaestable para la herencia que se basa únicamente en la conformación de la proteína. Muchas proteínas que contienen dominios priónicos juegan un papel en la expresión génica o la unión del ARN, que es la forma en que una conformación alternativa puede dar lugar a una variación fenotípica. Por ejemplo, el estado [psi-] de Sup35 en la levadura es un factor de terminación de la traducción. Cuando Sup35 sufre un cambio conformacional al estado priónico [PSI +], forma fibrillas amiloides y es secuestrado, lo que lleva a una lectura completa del codón de terminación más frecuente y al desarrollo de nuevos fenotipos. Con más de 20 dominios similares a priones identificados en la levadura, esto da lugar a la oportunidad de una cantidad significativa de variación de un solo proteoma. Se ha postulado que esta variación aumentada da una ventaja seleccionable a una población de levadura genéticamente homogénea. [27]
Lista de priones caracterizados
Proteína | Anfitrión natural | Función normal | Estado priónico | Fenotipo priónico | Año identificado |
---|---|---|---|---|---|
Ure2 | Saccharomyces cerevisiae | Represor de catabolito de nitrógeno | [URE3] | Crecimiento en fuentes pobres de nitrógeno | 1994 |
Sus35 | Saccharomyces cerevisiae | Factor de terminación de la traducción | [PSI +] | Aumento de los niveles de supresión de tonterías. | 1994 |
HET-S | Podospora anserina | Regula la incompatibilidad de heterocariones | [Het-s] | Formación de heterocariones entre cepas incompatibles | 1997 |
proteasa vacuolar B | Saccharomyces cerevisiae | muerte en fase estacionaria, falla en la meiosis | [β] | incapacidad para degradar las proteínas celulares bajo hambre de N | 2003 |
MAP quinasas | Podospora anserina | aumento de pigmento, crecimiento lento | [C] | 2006 | |
Rnq1p | Saccharomyces cerevisiae | Factor de plantilla de proteína | [RNQ +], [PIN +] | Promueve la agregación de otros priones | 2000 |
Mca1 * | Saccharomyces cerevisiae | Caspasa de levadura putativa | [MCA +] | Desconocido | 2008 |
Swi1 | Saccharomyces cerevisiae | Remodelación de cromatina | [SWI +] | Crecimiento deficiente en algunas fuentes de carbono | 2008 |
Cyc8 | Saccharomyces cerevisiae | Represor transcripcional | [OCT +] | Desrepresión transcripcional de múltiples genes | 2009 |
Mot3 | Saccharomyces cerevisiae | Factor de transcripción nuclear | [MOT3 +] | Desrepresión transcripcional de genes anaeróbicos | 2009 |
Pma1 + Std1 [28] | Saccharomyces cerevisiae | Pma1 = bomba de protones de membrana plasmática principal, Std1 = bomba menor | [GAR +] | Resistente a la represión asociada a la glucosa | 2009 |
Sfp1 [29] | Saccharomyces cerevisiae | Regulador transcripcional global | [ISP +] | Antisupresor de ciertas mutaciones sup35 | 2010 |
Mod5 [30] | Saccharomyces cerevisiae | [MOD +] | 2012 |
[* El artículo original que proponía Mca1 es un prión fue retirado [31] ]
Ver también
- Prion
- Sup35p
- Epigenética
- Amiloide
- Proteopatía
- JUNQ y IPOD
Referencias
- ^ Michelitsch MD, Weissman JS (2000). "Un censo de regiones ricas en glutamina / asparagina: implicaciones para su función conservada y la predicción de nuevos priones" . Proc Natl Acad Sci USA . 97 (22): 11910–5. Código Bibliográfico : 2000PNAS ... 9711910M . doi : 10.1073 / pnas.97.22.11910 . JSTOR 123764 . PMC 17268 . PMID 11050225 .
- ^ Alberti S, Halfmann R, King O, Kapila A, Lindquist S (2009). "Un estudio sistemático identifica los priones e ilumina las características de la secuencia de proteínas prionogénicas" . Celular . 137 (1): 146-158. doi : 10.1016 / j.cell.2009.02.044 . PMC 2683788 . PMID 19345193 .
- ^ Coustou V, Deleu C, Saupe S, Begueret J (1997). "El producto proteico del gen de incompatibilidad heterokaryon het-s del hongo Podospora anserina se comporta como un análogo de prión" . Proc Natl Acad Sci USA . 94 (18): 9773–8. Código Bibliográfico : 1997PNAS ... 94.9773C . doi : 10.1073 / pnas.94.18.9773 . JSTOR 43101 . PMC 23266 . PMID 9275200 .
- ^ Greenwald J, Buhtz C, Ritter C, Kwiatkowski W, Choe S, Maddelein ML, Ness F, Cescau S, Soragni A, Leitz D, Saupe SJ, Riek R (2010). "El mecanismo de inhibición de priones por HET-S" . Célula molecular . 38 (6): 889–99. doi : 10.1016 / j.molcel.2010.05.019 . PMC 3507513 . PMID 20620958 .
- ^ Maddelein ML, Dos Reis S, Duvezin-Caubet S, Coulary-Salin B, Saupe SJ (2002). "Los agregados amiloides de la proteína priónica HET-s son infecciosos" . Proc Natl Acad Sci USA . 99 (11): 7402–7. Código Bibliográfico : 2002PNAS ... 99.7402M . doi : 10.1073 / pnas.072199199 . JSTOR 3058837 . PMC 124243 . PMID 12032295 .
- ^ Cox BS, Tuite MF, McLaughlin CS (1988). "El factor psi de la levadura: un problema en la herencia". La levadura . 4 (3): 159–78. doi : 10.1002 / yea.320040302 . PMID 3059716 . S2CID 84886030 .
- ^ Wickner RB (1994). "[URE3] como una proteína URE2 alterada: evidencia de un análogo de prión en Saccharomyces cerevisiae" . Ciencia . 264 (5158): 566–9. Bibcode : 1994Sci ... 264..566W . doi : 10.1126 / science.7909170 . PMID 7909170 .
- ^ Paushkin SV, Kushnirov VV, Smirnov VN, Ter-Avanesyan MD (1996). "La propagación del determinante PSI + de tipo prión de levadura está mediada por la oligomerización del factor de liberación de la cadena polipeptídica codificada por SUP35" . Revista EMBO . 15 (12): 3127–34. doi : 10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00675.x . PMC 450255 . PMID 8670813 .
- ^ Derkatch IL, Chernoff YO, Kushnirov VV, Inge-Vechtomov SG, Liebman SW (1996). "Génesis y variabilidad de factores priónicos [PSI] en Saccharomyces cerevisiae" . Genética . 144 (4): 1375–86. PMC 1207691 . PMID 8978027 .
- ^ a b Liebman SW, Chernoff YO (2012). "Priones en levadura" . Genética . 191 (4): 1041–72. doi : 10.1534 / genetics.111.137760 . PMC 3415993 . PMID 22879407 .
- ^ Shewmaker F, Wickner RB, Tycko R (diciembre de 2006). "El amiloide del dominio priónico de Sup35p tiene una estructura de hoja β paralela en registro" . Proc Natl Acad Sci USA . 103 (52): 19754–9. Código Bibliográfico : 2006PNAS..10319754S . doi : 10.1073 / pnas.0609638103 . JSTOR 30051383 . PMC 1750918 . PMID 17170131 .
- ^ Chernoff YO, Lindquist SL, Ono B, Inge-Vechtomov SG, Liebman SW (1995). "Papel de la proteína chaperona Hsp104 en la propagación del factor priónico de levadura [psi +]" . Ciencia . 268 (5212): 880–4. Código Bibliográfico : 1995Sci ... 268..880C . doi : 10.1126 / science.7754373 . PMID 7754373 .
- ^ Tyedmers J, Treusch S, Dong J, McCaffery JM, Bevis B, Lindquist S (mayo de 2010). "La inducción de priones implica un sistema antiguo para el secuestro de proteínas agregadas y cambios hereditarios en la fragmentación de priones" . Proc Natl Acad Sci USA . 107 (19): 8633–8. Código Bibliográfico : 2010PNAS..107.8633T . doi : 10.1073 / pnas.1003895107 . JSTOR 25681468 . PMC 2889312 . PMID 20421488 .
- ^ True HL, Lindquist SL (2000). "Un prión de levadura proporciona un mecanismo de variación genética y diversidad fenotípica". Naturaleza . 407 (6803): 477–83. Código Bibliográfico : 2000Natur.407..477T . doi : 10.1038 / 35035005 . PMID 11028992 . S2CID 4411231 .
- ^ Lancaster AK, Bardill JP, True HL, Masel J (2010). "La tasa de aparición espontánea del prión de levadura [PSI +] y sus implicaciones para la evolución de las propiedades de evolución del sistema [PSI +]" . Genética . 184 (2): 393–400. doi : 10.1534 / genetics.109.110213 . PMC 2828720 . PMID 19917766 .
- ^ Nakayashiki T, Kurtzman CP, Edskes HK, Wickner RB (2005). "Los priones de levadura [URE3] y [PSI + ] son enfermedades" . Proc Natl Acad Sci USA . 102 (30): 10575–80. Código Bibliográfico : 2005PNAS..10210575N . doi : 10.1073 / pnas.0504882102 . JSTOR 3376125 . PMC 1180808 . PMID 16024723 .
- ^ Griswold CK, Masel J (2009). "La fuerza de la selección contra el prión de levadura [PSI +]" . Genética . 181 (3): 1057–1063. doi : 10.1534 / genetics.108.100297 . PMC 2651042 . PMID 19153253 .
- ^ Derkatch IL, Bradley ME, Zhou P, Chernoff YO, Liebman SW (1997). "Factores genéticos y ambientales que afectan la aparición de novo del prión [PSI +] en Saccharomyces cerevisiae" . Genética . 147 (2): 507-19. PMC 1208174 . PMID 9335589 .
- ^ Derkatch IL, Bradley ME, Hong JY, Liebman SW (2001). "Los priones afectan la apariencia de otros priones: la historia de [PIN (+)]" . Celular . 106 (2): 171–82. doi : 10.1016 / s0092-8674 (01) 00427-5 . PMID 11511345 . S2CID 18501467 .
- ^ Sondheimer N, Lindquist S (2000). "Rnq1: un modificador epigenético de la función de las proteínas en la levadura" . Mol Cell . 5 (1): 163–72. doi : 10.1016 / s1097-2765 (00) 80412-8 . PMID 10678178 .
- ^ Patel BK, Liebman SW (2007). " " A prueba de priones "para [PIN +]: la infección con agregados amiloides fabricados in vitro de Rnq1p- (132-405) induce [PIN +]" . J Mol Biol . 365 (3): 773–82. doi : 10.1016 / j.jmb.2006.10.069 . PMC 2570204 . PMID 17097676 .
- ^ Derkatch IL, Liebman SW (2007). "Interacciones prión-prión" . Prion . 1 (3): 161–9. doi : 10.4161 / pri.1.3.4837 . PMC 2634589 . PMID 19164893 .
- ^ Serio TR (2018). "[PIN +] bajando el mecanismo de aparición del prión" . Res levadura FEMS . 18 (3). doi : 10.1093 / femsyr / foy026 . PMC 5889010 . PMID 29718197 .
- ^ Chernoff YO (2001). "Procesos de mutación a nivel de proteínas: ¿Lamarck está de vuelta?". Investigación de mutaciones . 488 (1): 39–64. doi : 10.1016 / S1383-5742 (00) 00060-0 . PMID 11223404 .
- ^ Wickner RB, Dyda F, Tycko R (febrero de 2008). "El amiloide de Rnq1p, la base del prión PIN +, tiene una estructura de hoja beta en registro paralela" . Proc Natl Acad Sci USA . 105 (7): 2403–8. Código Bibliográfico : 2008PNAS..105.2403W . doi : 10.1073 / pnas.0712032105 . JSTOR 25451479 . PMC 2268149 . PMID 18268327 .
- ^ Derkatch IL, Bradley ME, Zhou P, Chernoff YO, Liebman SW (1997). "Factores genéticos y ambientales que afectan la aparición de novo del prión [PSI +] en Saccharomyces cerevisiae" . Genética . 147 (2): 507–519. PMC 1208174 . PMID 9335589 .
- ^ Halfmann R, Jarosz DF, Jones SK, Chang A, Lancaster AK, Lindquist S (2012). "Los priones son un mecanismo común de herencia fenotípica en levaduras silvestres" . Naturaleza . 482 (7385): 363 – U1507. Código bibliográfico : 2012Natur.482..363H . doi : 10.1038 / nature10875 . PMC 3319070 . PMID 22337056 .
- ^ Brown JC, Lindquist S (2009). "Un cambio hereditario en la utilización de la fuente de carbono impulsado por un prión de levadura inusual" . Genes Dev . 23 (19): 2320–32. doi : 10.1101 / gad.1839109 . PMC 2758746 . PMID 19797769 .
- ^ Rogoza T, Goginashvili A, Rodionova S, Ivanov M, Viktorovskaya O, Rubel A, Volkov K, Mironova L (2010). "El determinante no mendeliano [ ISP + ] en la levadura es una forma de prión que reside en el núcleo del regulador transcripcional global Sfp1" . Proc Natl Acad Sci USA . 107 (23): 10573–7. Código Bibliográfico : 2010PNAS..10710573R . doi : 10.1073 / pnas.1005949107 . JSTOR 25681824 . PMC 2890785 . PMID 20498075 .
- ^ Suzuki G, Shimazu N, Tanaka M (2012). "Un prión de levadura, Mod5, promueve la resistencia a los fármacos adquirida y la supervivencia celular bajo estrés ambiental". Ciencia . 336 (6079): 355–359. Código bibliográfico : 2012Sci ... 336..355S . doi : 10.1126 / science.1219491 . PMID 22517861 . S2CID 206540234 .
- ^ Nemecek J, Nakayashiki T, Wickner RB (2011). "Retracción de Nemecek et al., Un prión del homólogo de la metacaspasa de levadura (Mca1p) detectado por un cribado genético" . Proc Natl Acad Sci USA . 108 (24): 10022. doi : 10.1073 / pnas.1107490108 . PMC 3116407 . PMID 21628591 .