DEPT (medicina)
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La terapia de profármacos enzimáticos dirigida ( DEPT ) utiliza enzimas introducidas artificialmente en el cuerpo para convertir los profármacos , que tienen poca o ninguna actividad biológica, en la forma activa en la ubicación deseada dentro del cuerpo. [1] [2] [3] Muchos fármacos de quimioterapia para el cáncer carecen de especificidad tumoral y las dosis necesarias para alcanzar niveles terapéuticos en el tumor suelen ser tóxicas para otros tejidos. Las estrategias DEPT son un método experimental para reducir la toxicidad sistémica de un fármaco, logrando niveles altos del fármaco activo solo en el sitio deseado. Este artículo describe las variaciones de la tecnología DEPT.

Terapia con profármacos enzimáticos dirigidos por anticuerpos (ADEPT)

ADEPT [4] es una estrategia para superar los problemas de falta de selectividad tumoral . Un anticuerpo diseñado / desarrollado contra un antígeno tumoral se une a una enzima y se inyecta en la sangre, lo que resulta en la unión selectiva de la enzima en el tumor. Cuando la discriminación entre el tumor y los niveles de enzima tisular normal es suficiente, se administra un profármaco en la circulación sanguínea, que se convierte en un fármaco citotóxico activo por la enzima, solo dentro del tumor. La selectividad se logra mediante la especificidad tumoral del anticuerpo y retrasando la administración del profármaco hasta que exista una gran diferencia entre los niveles de enzimas del tejido normal y del tumor.

ADEPT ha mostrado actividad antitumoral en modelos de tumores animales de coriocarcinoma humano y carcinoma de colon y mama .

Historia de ADEPT

El ensayo clínico primero a escala piloto de ADEPT se llevó a cabo en Charing Cross Hospital , Londres , usando un anticuerpo anti-CEA F (ab ') 2 de anticuerpo conjugado con la enzima carboxipeptidasa G2 bacteriana (CPG2). [5]

El anticuerpo utilizado en el primer ensayo clínico ADEPT era de origen murino y la enzima era bacteriana. Los anticuerpos del huésped para ambos componentes de la AEC estaban presentes en la sangre de todos los pacientes no inmunosuprimidos el día 10 después de la infusión de AEC. [6] Varios pacientes recibieron ciclosporina, ya que se demostró en conejos que esto podría retrasar la aparición de anticuerpos del huésped frente a proteínas solubles. [7]

Un ensayo posterior a pequeña escala en el Royal Free Hospital de Londres utilizó los mismos agentes que en el ensayo del Charing Cross Hospital, pero el protocolo se modificó para proporcionar datos farmacocinéticos adicionales y la mayoría de los pacientes recibieron solo un curso de tratamiento. [8]

Terapia de profármacos enzimáticos dirigida por genes (GDEPT)

GDEPT es una terapia génica suicida en la que la enzima necesaria para la conversión del profármaco se produce dentro de la célula diana, utilizando un gen que se le entrega mediante terapia génica. Cuando existe un diferencial adecuado entre la célula diana y el tejido endógeno, se administra un profármaco no tóxico y posteriormente se convierte en su forma tóxica dentro de la célula diana. [9] Los sistemas que utilizan vectores virales para administrar el gen se conocen como VDEPT .

Terapia con profármacos enzimáticos dirigida por virus (VDEPT)

VDEPT es el término que se le da al uso de un virus para administrar el gen de GDEPT. VDEPT se puede utilizar potencialmente para mejorar el potencial terapéutico de los virus oncolíticos .

Terapia de profármacos activados por enzimas dirigidos por lectina (LEAPT)

LEAPT es una variante de DEPT en la que se utiliza la manipulación de carbohidratos en la superficie de la enzima para dirigir la actividad de la enzima a la célula en cuestión. [10] Esto permite la explotación de las interacciones azúcar - lectina a veces altamente específicas que se encuentran en los organismos, incluidos los humanos. Los ejemplos de prueba de principio han demostrado el suministro a órganos diana de enzimas que liberan específicamente citotóxicos para tratar tumores.

Terapia de profármacos enzimáticos dirigidos por polímeros (PDEPT)

PDEPT utiliza conjugados polímero-fármaco , fármacos contenidos dentro de una "capa" de polímero como pHPMA y diseñados para ser liberados solo por una enzima específica.

Terapia con profármacos enzimáticos dirigidos por clostridios (CDEPT)

CDEPT es el uso de Clostridia para convertir profármacos en fármacos activos. CDEPT explota el entorno hipóxico de los tumores sólidos para dirigir fármacos a tumores utilizando bacterias anaeróbicas residentes en el tumor para convertir el profármaco en la forma activa. [11] [12] Las esporas de clostridios inyectadas por vía intravenosa exhiben una especificidad por los tumores, colonizando las áreas hipóxicas de los tumores. [13]

La estrategia CDEPT

Quizás el tema más desafiante en el tratamiento del cáncer es cómo reducir los efectos secundarios de los agentes anticancerosos inyectados, que tienen un alto potencial de citotoxicidad . Una solución ampliamente utilizada es usar enzimas que pueden convertir un precursor de profármaco relativamente no tóxico en la forma o formas de fármaco activo. La terapia con profármacos enzimáticos dirigidos por clostridios (CDEPT) [14] es uno de los enfoques posibles.

Los tumores sólidos , a diferencia de los tejidos normales, crecen rápidamente. Como resultado, los tejidos cancerosos pueden sufrir un suministro inadecuado de sangre y oxígeno . [15] Por lo tanto, los clostridios pueden crecer en el tumor y destruirlo específicamente. [16] (Originalmente, Parker y colaboradores [17] demostraron que la inyección de esporas de Clostridium histolyticum en los sarcomas trasplantados de ratones produce una lisis tumoral significativa. Poco después, se demostró que no es necesaria una inyección directa y que la colonización tumoral se obtuvo fácilmente después de la administración intravenosa de esporas [18] ).

En CDEPT, una enzima convertidora de profármacos expresada por un plásmido de expresión clostridial convierte un profármaco en una forma de fármaco activo dentro del tumor. Si bien el profármaco es la forma inactiva y puede administrarse a la sangre, los productos de la escisión del profármaco son altamente citotóxicos y muestran su efecto solo en las proximidades de las células tumorales.

Las dificultades en la ingeniería de las cepas clostridiales han restringido la aplicación de otros sistemas de profármacos enzimáticos. Hasta ahora, se han aplicado dos enzimas en CDEPT: citosina desaminasa y nitroreductasa . [19]

Referencias

  1. ^ Karjoo, Zahra; Chen, Xuguang; Hatefi, Arash (22 de mayo de 2015). "Progresos y problemas con el uso de genes suicidas para la terapia dirigida contra el cáncer" . Revisiones avanzadas de entrega de medicamentos . 99 (Parte A): 113–28. doi : 10.1016 / j.addr.2015.05.009 . ISSN  1872-8294 . PMC  4758904 . PMID  26004498 .
  2. ^ Zawilska, JB; Wojcieszak, J; Olejniczak, AB (2013). "Profármacos: un desafío para el desarrollo de fármacos". Informes farmacológicos . 65 (1): 1–14. doi : 10.1016 / s1734-1140 (13) 70959-9 . PMID 23563019 . 
  3. ↑ Schellmann, N; Deckert, PM; Bachran, D; Fuchs, H; Bachran, C (septiembre de 2010). "Terapias de profármacos enzimáticos dirigidos". Mini revisiones en química medicinal . 10 (10): 887–904. doi : 10.2174 / 138955710792007196 . PMID 20560876 . 
  4. ^ Bagshawe KD (octubre de 2006). "Terapia de profármacos enzimáticos dirigida por anticuerpos (ADEPT) para el cáncer". Expert Rev Anticancer Ther . 6 (10): 1421–31. doi : 10.1586 / 14737140.6.10.1421 . PMID 17069527 . S2CID 2749415 .  
  5. ^ Bagshawe KD, Sharma SK, Springer CJ, Antoniw P (1995). "Terapia de profármacos enzimáticos dirigidos por anticuerpos (ADEPT): un ensayo clínico a escala piloto". Focalización de tumores . 1 : 17-29.
  6. ^ Bagshawe KD, Sharma SK (diciembre de 1996). "La ciclosporina retrasa la respuesta inmune del huésped al conjugado de enzima anticuerpo en ADEPT". Trasplante. Proc . 28 (6): 3156–8. PMID 8962223 . 
  7. ^ Ledermann JA, Begent RH, Bagshawe KD (noviembre de 1988). "La ciclosporina A previene la respuesta del anticuerpo anti-murino a un anticuerpo antitumoral monoclonal en conejos" . Br. J. Cancer . 58 (5): 562–6. doi : 10.1038 / bjc.1988.259 . PMC 2246811 . PMID 3265331 .  
  8. ^ KD Bagshawe y M Napier, Estudios clínicos iniciales con ADEPT. En: Editores de RG Melton y RJ Knox, Estrategias de profármacos enzimáticos para la terapia del cáncer Kluwer Academic, Londres (1999), 199–207.
  9. ^ Karjoo, Zahra; Chen, Xuguang; Hatefi, Arash (22 de mayo de 2015). "Progresos y problemas con el uso de genes suicidas para la terapia dirigida contra el cáncer" . Revisiones avanzadas de entrega de medicamentos . 99 (Parte A): 113–28. doi : 10.1016 / j.addr.2015.05.009 . ISSN 1872-8294 . PMC 4758904 . PMID 26004498 .   
  10. ^ Robinson, Mark A .; Charlton, Stuart T .; Garnier, Philippe; Wang, Xiang-tao; Davis, Stanley S .; Perkins, Alan C .; Frier, Malcolm; Duncan, Ruth; Savage, Tony J. (5 de octubre de 2004). "LEAPT: Terapia de profármacos activados por enzimas dirigidos por lectina" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (40): 14527-14532. Código bibliográfico : 2004PNAS..10114527R . doi : 10.1073 / pnas.0303574101 . ISSN 0027-8424 . PMC 521935 . PMID 15448212 .   
  11. ^ Ahn, GO; Brown, M (1 de mayo de 2007). "Dirigirse a tumores con citotoxinas activadas por hipoxia". Fronteras en biociencias . 12 (8-12): 3483-501. doi : 10.2741 / 2329 . PMID 17485316 . 
  12. ↑ Schellmann, N; Deckert, PM; Bachran, D; Fuchs, H; Bachran, C (septiembre de 2010). "Terapias de profármacos enzimáticos dirigidos". Mini revisiones en química medicinal . 10 (10): 887–904. doi : 10.2174 / 138955710792007196 . PMID 20560876 . 
  13. ^ Minton, NP; Mauchline, ML; Lemmon, MJ; Brehm, JK; Fox, M; Michael, NP; Giaccia, A; Brown, JM (octubre de 1995). "Direccionamiento de tumores quimioterapéuticos utilizando esporas de clostridios" . Reseñas de Microbiología FEMS . 17 (3): 357–64. doi : 10.1111 / j.1574-6976.1995.tb00219.x . PMID 7576773 . 
  14. ^ Minton NP, Mauchline ML, Lemmon MJ, et al. (Octubre de 1995). "Direccionamiento de tumores quimioterapéuticos utilizando esporas de clostridios" . FEMS Microbiol. Rev . 17 (3): 357–64. doi : 10.1111 / j.1574-6976.1995.tb00219.x . PMID 7576773 . 
  15. ^ Nuyts S, Van Mellaert L, Theys J, Landuyt W, Lambin P, Anné J (febrero de 2002). "Esporas de Clostridium para la administración de fármacos específicos de tumores". Medicamentos contra el cáncer . 13 (2): 115-25. doi : 10.1097 / 00001813-200202000-00002 . PMID 11901303 . 
  16. ^ Brown JM, Wilson WR (junio de 2004). "Explotación de la hipoxia tumoral en el tratamiento del cáncer". Nat. Rev. Cancer . 4 (6): 437–47. doi : 10.1038 / nrc1367 . PMID 15170446 . S2CID 3105010 .  
  17. ^ Parker RC, Plomero HC, Siebenmann CO, Chapman MG (1947). "Efecto de la infección por histolyticus y la toxina sobre los tumores de ratón trasplantables". Proc. Soc. Exp. Biol. Med . 66 (2): 461–5. doi : 10.3181 / 00379727-66-16124 . PMID 18921791 . S2CID 28348293 .  
  18. ^ Malmgren RA, Flanigan CC (agosto de 1955). "Localización de la forma vegetativa de Clostridium tetani en tumores de ratón tras la administración de esporas intravenosas" . Cancer Res . 15 (7): 473–8. PMID 13240693 . 
  19. ^ Minton NP (diciembre de 2003). "Clostridia en la terapia del cáncer". Nat. Rev. Microbiol . 1 (3): 237–42. doi : 10.1038 / nrmicro777 . PMID 15035028 . S2CID 27737452 .  
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