Virus oncolítico
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Un virus oncolítico es un virus que infecta y destruye preferentemente las células cancerosas . A medida que las células cancerosas infectadas son destruidas por la oncólisis , liberan nuevas partículas de virus infecciosos o viriones para ayudar a destruir el tumor restante. [1] [2] Se cree que los virus oncolíticos no solo causan la destrucción directa de las células tumorales , sino que también estimulan las respuestas del sistema inmunitario antitumoral del huésped . [3] [4]

El potencial de los virus como agentes anticancerígenos se realizó por primera vez a principios del siglo XX, aunque los esfuerzos de investigación coordinados no comenzaron hasta la década de 1960. [5] Varios virus, incluidos adenovirus , reovirus , sarampión , herpes simple , virus de la enfermedad de Newcastle y vaccinia, se han probado clínicamente como agentes oncolíticos. [6] La mayoría de los virus oncolíticos actuales están diseñados para la selectividad tumoral, aunque existen ejemplos naturales como el reovirus y el senecavirus , [7] que resultan en ensayos clínicos . [8]

El primer virus oncolítico aprobado por una agencia reguladora nacional fue el enterovirus RIGVIR de la cepa ECHO-7 sin modificar genéticamente , que fue aprobado en Letonia en 2004 para el tratamiento del melanoma cutáneo ; [9] la aprobación se retiró en 2019. Un adenovirus oncolítico , un adenovirus modificado genéticamente llamado H101 , fue aprobado en China en 2005 para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello. [10] En 2015, el talimogene laherparepvec (OncoVex, T-VEC), un virus del herpes oncolíticoque es un virus del herpes simple modificado, se convirtió en el primer virus oncolítico aprobado para su uso en los EE. UU. y la Unión Europea, para el tratamiento del melanoma inoperable avanzado . [11]

Historia

Durante mucho tiempo se ha teorizado una conexión entre la regresión del cáncer y los virus, y los informes de casos de regresión observados en el cáncer de cuello uterino , el linfoma de Burkitt y el linfoma de Hodgkin , después de que apareciera la inmunización o infección con un virus no relacionado a principios del siglo XX. [12] Los esfuerzos para tratar el cáncer mediante inmunización o viroterapia (infección deliberada con un virus) comenzaron a mediados del siglo XX. [12] [13] Como no existía la tecnología para crear un virus personalizado, todos los esfuerzos iniciales se centraron en encontrar virus oncolíticos naturales. Durante la década de 1960, la investigación prometedora implicó el uso de poliovirus, [14] adenovirus , [12] virus Coxsackie , [15] ECHO enterovirus RIGVIR , [16] y otros. [13] Las primeras complicaciones fueron casos ocasionales de infección no controlada (lo que resultó en una morbilidad y mortalidad significativas); también se desarrollaría con frecuencia una respuesta inmune. Si bien no es directamente dañino para el paciente, [12] la respuesta destruyó el virus evitando así que destruya el cáncer. [14] Los primeros esfuerzos también encontraron que solo ciertos cánceres podían tratarse mediante viroterapia . [15]Incluso cuando se vio una respuesta, estas respuestas no fueron completas ni duraderas. [12] El campo de la viroterapia estuvo casi abandonado por un tiempo, ya que la tecnología necesaria para modificar los virus no existía, mientras que la tecnología de quimioterapia y radioterapia disfrutó de un éxito temprano. Sin embargo, ahora que estas tecnologías se han desarrollado a fondo y el cáncer sigue siendo una de las principales causas de mortalidad, todavía existe la necesidad de nuevas terapias contra el cáncer, lo que genera un renovado interés en esta terapia que alguna vez estuvo de lado. [12] [17]

Virus herpes simplex

Artículo principal: virus del herpes oncolítico

El virus del herpes simple (VHS) fue uno de los primeros virus que se adaptaron para atacar las células cancerosas de forma selectiva, porque se entendía bien, era fácil de manipular y relativamente inofensivo en su estado natural (simplemente causaba herpes labial ), por lo que probablemente presentaba menos riesgos. El mutante 1716 del virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1) carece de ambas copias del gen ICP34.5 y, como resultado, ya no es capaz de replicarse en células terminalmente diferenciadas y que no se dividen, pero infectará y causará lisis de manera muy eficiente en células cancerosas, y esto ha demostrado ser una estrategia eficaz para dirigirse a los tumores. [18] [19] En una amplia gama de modelos de cáncer in vivo , el HSV1716El virus ha inducido la regresión del tumor y ha aumentado los tiempos de supervivencia. [20] [21] [22]

En 1996, se dio la primera aprobación en Europa para un ensayo clínico con el virus oncolítico HSV1716. De 1997 a 2003, la cepa HSV1716 se inyectó en tumores de pacientes con glioblastoma multiforme , un tumor cerebral altamente maligno , sin evidencia de toxicidad o efectos secundarios, y algunos sobrevivientes a largo plazo. [23] [24] [25] Otros ensayos de seguridad han utilizado HSV1716 para tratar a pacientes con melanoma y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. [26] [27] Desde entonces, otros estudios han demostrado que el recubrimiento externo de las variantes de HSV1716 puede dirigirse a tipos específicos de células cancerosas, [28]y se puede utilizar para administrar una variedad de genes adicionales en las células cancerosas, como genes para dividir un profármaco inofensivo dentro de las células cancerosas para liberar quimioterapia tóxica, [29] o genes que ordenan a las células cancerosas infectadas que concentren proteínas etiquetadas con yodo radiactivo , por lo que que las células cancerosas individuales mueren por microdosis de radiación así como por lisis celular inducida por virus. [30]

También se han desarrollado otros virus oncolíticos basados ​​en HSV y se encuentran en ensayos clínicos. [31] Uno que ha sido aprobado por la FDA para el melanoma avanzado es el talimógeno laherparepvec de Amgen . [32]

Oncorino (H101)

El primer virus oncolítico aprobado por una agencia reguladora fue un adenovirus modificado genéticamente llamado H101 por Shanghai Sunway Biotech. Obtuvo la aprobación regulatoria en 2005 de la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos (SFDA) de China para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello. [10] [33] El H101 de Sunway y el muy similar Onyx-15 ( dl 1520) han sido diseñados para eliminar un mecanismo de defensa viral que interactúa con un gen humano normal p53 , que con mucha frecuencia está desregulado en las células cancerosas. [33] A pesar de las promesas de principios in vivoEn el trabajo de laboratorio, estos virus no infectan específicamente las células cancerosas, pero aún así destruyen preferentemente las células cancerosas. [33] Si bien se desconocen las tasas de supervivencia general, las tasas de respuesta a corto plazo se duplican aproximadamente con el H101 más quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola. [33] Parece funcionar mejor cuando se inyecta directamente en un tumor y cuando no se suprime la fiebre resultante. [33] La terapia sistémica (como la infusión a través de una vía intravenosa) es deseable para tratar la enfermedad metastásica . [34] Ahora se comercializa con la marca Oncorine. [35]

Mecanismos de accion

Inmunoterapia

Con los avances en la inmunoterapia del cáncer , como los inhibidores de puntos de control inmunitarios , se ha prestado mayor atención al uso de virus oncolíticos para aumentar la inmunidad antitumoral. [36] Hay dos consideraciones principales sobre la interacción entre los virus oncolíticos y el sistema inmunológico.

La inmunidad como obstáculo

Un obstáculo importante para el éxito de los virus oncolíticos es el sistema inmunológico del paciente, que naturalmente intenta desactivar cualquier virus. Esto puede ser un problema particular para la inyección intravenosa, donde el virus primero debe sobrevivir a las interacciones con el complemento sanguíneo y los anticuerpos neutralizantes. [37] Se ha demostrado que la inmunosupresión por quimioterapia y la inhibición del sistema del complemento pueden mejorar la terapia con virus oncolíticos. [38] [39] [40]

La inmunidad preexistente se puede evitar en parte mediante el uso de virus que no son patógenos humanos comunes. Sin embargo, esto no evita la generación posterior de anticuerpos . Sin embargo, algunos estudios han demostrado que la preinmunidad a los virus oncolíticos no provoca una reducción significativa de la eficacia. [41]

Alternativamente, el vector viral puede recubrirse con un polímero como polietilenglicol , protegiéndolo de los anticuerpos, pero esto también evita que las proteínas de la cubierta viral se adhieran a las células huésped. [42]

Otra forma de ayudar a que los virus oncolíticos alcancen los crecimientos cancerosos después de la inyección intravenosa es esconderlos dentro de los macrófagos (un tipo de glóbulo blanco ). Los macrófagos migran automáticamente a áreas de destrucción de tejidos, especialmente donde los niveles de oxígeno son bajos, característicos de los crecimientos del cáncer, y se han utilizado con éxito para administrar virus oncolíticos al cáncer de próstata en animales. [43]

Inmunidad como aliado

Aunque supone un obstáculo al inactivar los virus, el sistema inmunológico del paciente también puede actuar como un aliado contra los tumores; La infección atrae la atención del sistema inmunológico hacia el tumor y puede ayudar a generar una inmunidad antitumoral útil y duradera. [44] [45] Esto esencialmente produce una vacuna contra el cáncer personalizada .

Se han registrado muchos casos de remisión espontánea del cáncer. Aunque la causa no se comprende completamente, se cree que es probable que sea el resultado de una respuesta inmune repentina o una infección. [46] Los esfuerzos para inducir este fenómeno han utilizado vacunas contra el cáncer (derivadas de células cancerosas o antígenos cancerosos seleccionados ) o tratamiento directo con factores inmunoestimulantes en cánceres de piel. [47] Algunos virus oncolíticos son muy inmunogénicos y, por infección del tumor, pueden provocar una respuesta inmunitaria antitumoral, especialmente los virus que liberan citocinas u otros factores inmunoestimulantes. [48] [49]

Los virus infectan selectivamente las células tumorales debido a su respuesta antiviral defectuosa. [36] Imlygic , un virus del herpes simple atenuado , ha sido diseñado genéticamente para replicarse preferentemente dentro de las células tumorales y generar antígenos que provocan una respuesta inmunitaria. [36]

Comportamiento oncolítico de virus de tipo salvaje

Virus vaccinia

El virus vaccinia (VACV) es posiblemente el agente bioterapéutico vivo de mayor éxito debido a su papel fundamental en la erradicación de la viruela., una de las enfermedades más mortales de la historia de la humanidad. Mucho antes de que se lanzara la campaña de erradicación de la viruela, el VACV se explotó como agente terapéutico para el tratamiento del cáncer. En 1922, Levaditi y Nicolau informaron que VACV pudo inhibir el crecimiento de varios tumores en ratones y ratas. Esta fue la primera demostración de oncólisis viral en el laboratorio. Posteriormente, se demostró que este virus infecta y destruye selectivamente las células tumorales con gran potencia, sin afectar a las células normales, tanto en cultivos celulares como en modelos animales. Dado que el virus vaccinia ha sido reconocido durante mucho tiempo como una columna vertebral ideal para las vacunas debido a su potente capacidad de presentación de antígenos, esto se combina bien con sus actividades oncolíticas naturales como virus oncolíticos para la inmunoterapia del cáncer .

Virus de la estomatitis vesicular

El virus de la estomatitis vesicular (VSV) es un rabdovirus, que consta de 5 genes codificados por un genoma de ARN monocatenario de sentido negativo. En la naturaleza, el VSV infecta tanto a los insectos como al ganado, donde causa una enfermedad relativamente localizada y no mortal. La baja patogenicidad de este virus se debe en gran parte a su sensibilidad a los interferones, una clase de proteínas que se liberan a los tejidos y al torrente sanguíneo durante la infección. Estas moléculas activan programas de defensa genética antivirales que protegen a las células de la infección y previenen la propagación del virus. Sin embargo, en 2000, Stojdl, Lichty et al. [50]demostraron que los defectos en estas vías hacen que las células cancerosas no respondan a los efectos protectores de los interferones y, por lo tanto, sean muy sensibles a la infección por VSV. Dado que el VSV experimenta un ciclo de replicación citolítica rápido, la infección conduce a la muerte de la célula maligna y aproximadamente a una amplificación de 1000 veces del virus en 24 h. Por lo tanto, el VSV es muy adecuado para la aplicación terapéutica, y varios grupos han demostrado que el VSV administrado sistémicamente se puede administrar al sitio del tumor, donde se replica e induce la regresión de la enfermedad, lo que a menudo conduce a curas duraderas. [51] [52] [53] [54]La atenuación del virus mediante la ingeniería de una deleción de Met-51 de la proteína de la matriz elimina prácticamente todas las infecciones de los tejidos normales, mientras que la replicación en las células tumorales no se ve afectada. [51]

Investigaciones recientes han demostrado que este virus tiene el potencial de curar tumores cerebrales , gracias a sus propiedades oncolíticas. [55]

Poliovirus

Artículo principal: PVSRIPO

El poliovirus es un virus neurotrópico invasivo natural , lo que lo convierte en la opción obvia para la replicación selectiva en tumores derivados de células neuronales. El poliovirus tiene un genoma de ARN de cadena positiva, cuya traducción depende de un sitio de entrada de ribosoma interno específico del tejido (IRES) dentro de la región no traducida 5 'del genoma viral, que está activo en las células de origen neuronal y permite la traducción del genoma viral sin un casquete de 5 '. Gromeier y col. (2000) [56] reemplazó el IRES de poliovirus normal por un IRES de rinovirus , alterando la especificidad del tejido. El virus PV1 (RIPO) resultante fue capaz de destruir selectivamente el glioma malignocélulas, dejando intactas las células neuronales normales. [57]

Reovirus

Los reovirus generalmente infectan los sistemas respiratorio e intestinal de los mamíferos (el nombre deriva de un acrónimo, virus respiratorio entérico huérfano). La mayoría de las personas han estado expuestas al reovirus en la edad adulta; sin embargo, la infección no suele producir síntomas. El potencial oncolítico del reovirus se estableció después de que se descubrió que se reproducían bien en varias líneas celulares cancerosas, lisando estas células. [58]

Reolysin es una formulación de reovirus destinada a tratar varios cánceres que actualmente se encuentran en ensayos clínicos. [59]

Senecavirus

Senecavirus , también conocido como Seneca Valley Virus, es un picornavirus oncolítico natural de origen natural descubierto en 2001 como un contaminante de cultivo de tejidos en Genetic Therapy, Inc. El aislado inicial, SVV-001, está siendo desarrollado como un tratamiento terapéutico contra el cáncer por Neotropix, Inc. bajo el nombre NTX-010 para cánceres con características neuroendocrinas, incluido el cáncer de pulmón de células pequeñas y una variedad de tumores sólidos pediátricos.

RIGVIR

RIGVIR es un medicamento que fue aprobado por la Agencia Estatal de Medicamentos de la República de Letonia en 2004. [60] También fue aprobado en Georgia [61] y Armenia . [62] Es ECHO-7 de tipo salvaje , un miembro del grupo echovirus . [63] La científica letona Aina Muceniece descubrió el uso potencial del echovirus como virus oncolítico para tratar el cáncer en las décadas de 1960 y 1970. [63] Los datos utilizados para registrar el medicamento en Letonia no son suficientes para obtener la aprobación para usarlo en los EE. UU., Europa o Japón. [63] [64]A partir de 2017, no había pruebas sólidas de que RIGVIR sea un tratamiento eficaz contra el cáncer . [65] [66] El 19 de marzo de 2019, el fabricante de ECHO-7, SIA LATIMA, anunció la retirada del medicamento de la venta en Letonia, citando razones financieras y estratégicas y una rentabilidad insuficiente. [67] Sin embargo, varios días después, un programa de televisión de investigación reveló que la Agencia Estatal de Medicamentos había realizado pruebas de laboratorio en los viales y encontró que la cantidad de virus ECHO-7 es mucho menor que la declarada por el fabricante. Según el director del laboratorio de la agencia, "Es como comprar lo que crees que es jugo de limón, pero descubrir que lo que tienes es agua con sabor a limón". En marzo de 2019, se detuvo la distribución de ECHO-7 en Letonia. [68]Sobre la base de la solicitud de algunos pacientes, instituciones médicas y médicos, a pesar de la suspensión del certificado de registro, se les permitió continuar su uso. [69]

Virus del bosque de Semliki

El virus Semliki Forest (SFV) es un virus que infecta naturalmente las células del sistema nervioso central y causa encefalitis . Una forma modificada genéticamente se ha probado preclínicamente como virus oncolítico contra el glioblastoma de tipo tumor cerebral severo . El SFV se modificó genéticamente con secuencias diana de microARN para que solo se replicara en células tumorales cerebrales y no en células cerebrales normales. El virus modificado redujo el crecimiento tumoral y prolongó la supervivencia de ratones con tumores cerebrales. [70] También se descubrió que el virus modificado mata eficazmente las líneas celulares de tumores de glioblastoma humano. [70]

Otro

El virus maraba , identificado por primera vez en flebótomos brasileños, se está probando clínicamente. [71]

Viralytics está desarrollando Coxsackievirus A21 con el nombre comercial Cavatak. [72] El Coxsackievirus A21 pertenece a la especie de Enterovirus C. [73]

Ingeniería de virus oncolíticos

Evolución dirigida

Un enfoque innovador del desarrollo de fármacos denominado " evolución dirigida " implica la creación de nuevas variantes virales o serotipos dirigidos específicamente contra las células tumorales mediante rondas de selección dirigida utilizando grandes poblaciones de virus precursores recombinantes generados aleatoriamente. El aumento de la biodiversidad producido por la recombinación homóloga inicial.Este paso proporciona un gran grupo aleatorio de candidatos virales que luego se pueden pasar a través de una serie de pasos de selección diseñados para conducir a un resultado preespecificado (por ejemplo, mayor actividad específica del tumor) sin requerir ningún conocimiento previo de los mecanismos virales resultantes que son responsables de ese resultado. El conjunto de virus oncolíticos resultantes se puede cribar adicionalmente en modelos preclínicos para seleccionar un virus oncolítico con las características terapéuticas deseadas. [74]

Se aplicó la evolución dirigida a los adenovirus humanos , uno de los muchos virus que se están desarrollando como agentes oncolíticos, para crear una vacuna oncolítica altamente selectiva pero potente. Como resultado de este proceso, se generó ColoAd1 (un nuevo miembro quimérico de los adenovirus del grupo B). Este híbrido de los serotipos de adenovirus Ad11p y Ad3 muestra una potencia y una selectividad tumoral mucho más altas que los virus de control (incluidos Ad5, Ad11p y Ad3) y se confirmó que genera aproximadamente dos registros más de progenie viral en tejido tumoral de colon humano recién aislado que en tejido normal compatible. . [74]

Atenuación

La atenuación implica la eliminación de genes virales, o regiones de genes, para eliminar funciones virales que son prescindibles en las células tumorales, pero no en las células normales, lo que hace que el virus sea más seguro y más específico del tumor. Las células cancerosas y las células infectadas por virus tienen alteraciones similares en sus vías de señalización celular, particularmente aquellas que gobiernan la progresión a través del ciclo celular . [75] Un gen viral cuya función es alterar una vía es prescindible en las células donde la vía es defectuosa, pero no en las células donde la vía está activa.

Las enzimas timidina quinasa y ribonucleótido reductasa en las células son responsables de la síntesis de ADN y solo se expresan en células que se están replicando activamente. [76] Estas enzimas también existen en los genomas de ciertos virus (por ejemplo, HSV, vaccinia) y permiten la replicación viral en células inactivas (no replicantes), [77] por lo que si son inactivadas por mutación, el virus solo podrá replicarse. en células en proliferación, como las células cancerosas.

Orientación al tumor

Hay dos enfoques principales para generar selectividad tumoral: direccionamiento transduccional y no transductor. [78]

  • El direccionamiento transduccional implica modificar las proteínas de la cubierta viral para que se dirijan a las células tumorales mientras se reduce la entrada a las células no tumorales. Este enfoque de la selectividad tumoral se ha centrado principalmente en adenovirus y HSV-1, aunque es completamente viable con otros virus. [78]
  • El direccionamiento no transduccional implica alterar el genoma del virus para que solo pueda replicarse en las células cancerosas, con mayor frecuencia como parte de la atenuación del virus. [78]
    • También se puede usar el direccionamiento de la transcripción , donde partes críticas del genoma viral se colocan bajo el control de un promotor específico de tumor . Un promotor adecuado debería estar activo en el tumor pero inactivo en la mayoría del tejido normal, particularmente el hígado , que es el órgano que está más expuesto a los virus de origen sanguíneo. Se han identificado y estudiado muchos de estos promotores para el tratamiento de una variedad de cánceres. [78]
    • De manera similar, la replicación viral se puede ajustar con precisión con el uso de sitios diana artificiales de microARN (miARN) o elementos de respuesta de miARN (MRE). La expresión diferencial de miARN entre tejidos sanos y tumores permite diseñar virus oncolíticos desviados de ciertos tejidos de interés mientras permite su replicación en las células tumorales.

La doble focalización con métodos de focalización tanto transduccionales como no transduccionales es más eficaz que cualquier forma de focalización sola. [79]

Más información: adenovirus oncolítico

Genes reporteros

Expresión de luciferasa viral en un tumor de ratón

Tanto en el laboratorio como en la clínica es útil disponer de un medio sencillo para identificar las células infectadas por el virus experimental. Esto se puede hacer equipando al virus con " genes informadores " que normalmente no están presentes en los genomas virales, que codifican marcadores proteicos fácilmente identificables. Un ejemplo de tales proteínas es la GFP ( proteína verde fluorescente ) que, cuando está presente en las células infectadas, hará que se emita una luz verde fluorescente cuando sea estimulada por la luz azul. [80] [81] Una ventaja de este método es que puede usarse en células vivas y en pacientes con lesiones infectadas superficiales, permite una confirmación rápida no invasiva de la infección viral. [82] Otro ejemplo de marcador visual útil en células vivas esluciferasa , una enzima de la luciérnaga que, en presencia de luciferina , emite luz detectable por cámaras especializadas. [80]

Células infectadas con virus vaccinia que expresan beta-glucuronidasa (color azul)

Las enzimas de E. coli beta-glucuronidasa y beta-galactosidasa también pueden ser codificadas por algunos virus. Estas enzimas, en presencia de ciertos sustratos, pueden producir compuestos de colores intensos útiles para visualizar células infectadas y también para cuantificar la expresión génica.

Modificaciones para mejorar la actividad oncolítica.

Los virus oncolíticos pueden usarse contra cánceres de manera adicional a la lisis de células infectadas.

Genes suicidas

Los virus pueden usarse como vectores para la liberación de genes suicidas, que codifican enzimas que pueden metabolizar un profármaco no tóxico administrado por separado en una potente citotoxina , que puede difundirse y destruir las células vecinas. Un virus del herpes simple, que codifica un gen suicida de timidina quinasa, ha progresado a ensayos clínicos de fase III. La timidina quinasa del virus del herpes simple fosforila el profármaco ganciclovir, que luego se incorpora al ADN , bloqueando la síntesis de ADN. [83] La selectividad tumoral de los virus oncolíticos asegura que los genes suicidas solo se expresen en las células cancerosas; sin embargo, se ha descrito un "efecto espectador" en las células tumorales circundantes con varios sistemas de genes suicidas.[84]

Supresión de la angiogénesis

La angiogénesis (formación de vasos sanguíneos) es una parte esencial de la formación de grandes masas tumorales. La angiogénesis se puede inhibir mediante la expresión de varios genes, que se pueden administrar a las células cancerosas en vectores virales , lo que da como resultado la supresión de la angiogénesis y la falta de oxígeno en el tumor. La infección de células con virus que contienen los genes de la síntesis de angiostatina y endostatina inhibió el crecimiento tumoral en ratones. Se han demostrado actividades antitumorales mejoradas en un virus vaccinia recombinante que codifica un anticuerpo terapéutico antiangiogénico y con una variante de HSV1716 que expresa un inhibidor de la angiogénesis. [85] [86]

Yodo radiactivo

Expresión del gen NIS adenoviral en un tumor de ratón (ubicado en el punto de mira) después de la administración intravenosa de virus (izquierda) en comparación con un ratón de control no infectado (derecha)

La adición del gen simportador de yoduro de sodio (NIS) al genoma viral hace que las células tumorales infectadas expresen NIS y acumulen yodo. Cuando se combina con la terapia con yodo radiactivo , permite la radioterapia local del tumor, como se usa para tratar el cáncer de tiroides. El yodo radiactivo también se puede utilizar para visualizar la replicación viral dentro del cuerpo mediante el uso de una cámara gamma . [80] Este enfoque se ha utilizado con éxito en los estudios preclínicos con adenovirus, virus del sarampión y virus de la vacuna. [87] [88] [89]

Agentes terapéuticos aprobados

  • Talimogene laherparepvec ( OncoVEX GM-CSF ), también conocido como T-vec, de Amgen , completó con éxito los ensayos de fase III para el melanoma avanzado en marzo de 2013. [90] En octubre de 2015, la FDA de EE. UU. Aprobó T-VEC, con el nombre comercial Imlygic , para el tratamiento del melanoma en pacientes con tumores inoperables. [91] convirtiéndose en el primer agente oncolítico aprobado en el mundo occidental. [92] Se basa en el virus del herpes simple (HSV-1). [93] También se probó en un ensayo de fase I para el cáncer de páncreas y un ensayo de fase III en el cáncer de cabeza y cuello.junto con quimioterapia y radioterapia con cisplatino . [94]

Virus oncolíticos junto con terapias contra el cáncer existentes

Es junto con las terapias convencionales contra el cáncer que los virus oncolíticos a menudo se han mostrado más prometedores, ya que las terapias combinadas operan sinérgicamente sin efectos negativos aparentes. [95]

Ensayos clínicos

Onyx-015 ( dl 1520) se sometió a ensayos junto con quimioterapia antes de que se abandonara a principios de la década de 2000. El tratamiento combinado dio una respuesta mayor que cualquier tratamiento solo, pero los resultados no fueron del todo concluyentes. [96] El virus de la vacuna GL-ONC1 se estudió en un ensayo combinado con quimio y radioterapia como estándar de atención para pacientes recién diagnosticados con cáncer de cabeza y cuello. [97] El virus del herpes simple, el adenovirus, el reovirus y el virus de la leucemia murina también se están sometiendo a ensayos clínicos como parte de las terapias combinadas. [98]

Investigación preclínica

Chen y col. (2001) [99] utilizaron CV706, un adenovirus específico de la próstata, junto con radioterapia sobre el cáncer de próstata en ratones. El tratamiento combinado resultó en un aumento sinérgico de la muerte celular, así como un aumento significativo en el tamaño de la explosión viral (el número de partículas de virus liberadas de cada lisis celular). No se observó alteración en la especificidad viral.

SEPREHVIR (HSV-1716) también ha mostrado sinergia en la investigación preclínica cuando se usa en combinación con varias quimioterapias contra el cáncer. [100] [101]

Se ha demostrado que el fármaco antiangiogénico Bevacizumab (anticuerpo anti- VEGF ) reduce la respuesta inflamatoria al VHS oncolítico y mejora la viroterapia en ratones. [102] Se demostró que un virus vaccinia oncolítico modificado que codifica un anticuerpo anti-VEGF monocatenario (que imita a Bevacizumab ) tiene actividades antitumorales significativamente mejoradas que el virus parental en modelos animales. [103]

En ficción

En ciencia ficción, el concepto de virus oncolítico se presentó por primera vez al público en la novela Dragon's Island de Jack Williamson , publicada en 1951, aunque el virus imaginario de Williamson se basaba en un bacteriófago más que en un virus de mamífero. [104] La Isla del Dragón también es conocida por ser la fuente del término " ingeniería genética ". [105]

La trama de la película de Hollywood I Am Legend se basa en la premisa de que una epidemia mundial fue causada por una cura viral para el cáncer. [106]

En la Fox Broadcasting Company serie de televisión Casa Temporada 2 Episodio 19 , una cepa de virus de herpes simple se muestra haberse encogido un tumor hepático.

Ver también

  • Virus del sarampión que codifica el simportador de yoduro de sodio tiroideo humano (MV-NIS)
  • AAV oncolítico
  • Oncovirus , virus que puede causar cáncer

Referencias

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Otras lecturas

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  • Sinkovics JG, Horvath J, eds. (2005). Terapia viral de cánceres humanos . Nueva York: Dekker. ISBN 978-0-8247-5913-1.
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