gefirina
Este gen codifica una proteína de ensamblaje neuronal que ancla los receptores de neurotransmisores inhibidores al citoesqueleto postsináptico a través de la unión de alta afinidad a un dominio de subunidad del receptor y dímeros de tubulina . En tejidos no neuronales, la proteína codificada también se requiere para la biosíntesis del cofactor de molibdeno . Las mutaciones en este gen pueden estar asociadas con la condición neurológica hiperekplexia y también conducir a la deficiencia del cofactor de molibdeno .
Se han descrito numerosas variantes de transcritos empalmados alternativamente que codifican diferentes isoformas; sin embargo, actualmente no se conoce la naturaleza completa de todas las variantes de la transcripción. [8] La producción de variantes empalmadas alternativamente se ve afectada por regiones no codificantes dentro del gen. Se ha identificado un par de secuencias no codificantes 'yin-yang' que abarca gefirina . [10] Estas secuencias son opuestas entre sí y consisten en cientos de estados de nucleótidos divergentes. Ambos patrones son exclusivamente humanos y evolucionaron rápidamente después de separarse de su patrón de ADN ancestral. la gefirinaLas secuencias yin y yang prevalecen hoy en día en poblaciones que representan a todos los principales ancestros humanos.
La gefirina es una proteína multifuncional de 93 kDa que es un componente de la red de proteínas postsinápticas de las sinapsis inhibidoras . Consta de 3 dominios : dominio N terminal G, dominio C terminal E y un gran dominio enlazador no estructurado que conecta los dos. Aunque hay estructuras disponibles para los dominios G trimérico y E dimérico, no hay estructura disponible para la proteína de longitud completa, lo que puede deberse a la gran región no estructurada que hace que la proteína sea difícil de cristalizar. Pero un estudio reciente de la gefirina de longitud completa por dispersión de rayos X de ángulo pequeño muestra que forma predominantemente trímeros y que, debido a su larga región enlazadora, puede existir en un estado compacto o en cualquiera de los dos estados extendidos.[11]
La mayoría de las veces, la tinción positiva de anticuerpos para gefirina en una sinapsis es consistente con la presencia de receptores de glicina y/o GABA A. Sin embargo, pueden ocurrir algunas excepciones, como en las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal , donde la gefirina está ausente a pesar de la presencia de los receptores GABA A. [9] La gefirina se considera una importante proteína de andamiaje en las sinapsis inhibitorias, con una función análoga a la de PSD-95 en las sinapsis glutamatérgicas . [12] [13] La gefirina se identificó por su interacción con elreceptor de glicina , la principal proteína receptora de las sinapsis inhibitorias en la médula espinal y el tronco encefálico. Además de su interacción con el receptor de glicina, publicaciones recientes han demostrado que la gefirina también interactúa con el bucle intracelular entre las hélices transmembrana TM3 y TM4 de las subunidades alfa y beta del receptor GABA A. [14]
La gefirina desplaza los receptores GABA del complejo GABARAP / P130 y luego lleva los receptores a la sinapsis. [15] Una vez en la sinapsis, la proteína se une a la colibistina [16] y la neuroligina 2 . [17] En las células, la gefirina parece formar oligómeros de al menos tres subunidades. Se han descrito varias variantes de corte y empalme que evitan esta oligomerización sin influir en la afinidad por los receptores. Sin embargo, afectan la composición de las sinapsis inhibitorias e incluso pueden desempeñar un papel en enfermedades como la epilepsia. [18]
Como se mencionó anteriormente, la gefirina también cataliza los dos pasos terminales de la biosíntesis de Moco. En el penúltimo paso, el dominio G N-terminal adenila la forma apo de la molibdopterina para formar la molibdopterina adenilada intermedia. En el paso terminal, el dominio E C-terminal cataliza la deadenilación y también el mecanismo de inserción del metal.
