El transportador de glucosa 1 (o GLUT1 ), también conocido como familia de transportadores de solutos 2, miembro transportador de glucosa facilitado 1 (SLC2A1), es una proteína uniportadora que en humanos está codificada por el gen SLC2A1 . [1] GLUT1 facilita el transporte de glucosa a través de las membranas plasmáticas de las células de mamíferos. [2] Este gen codifica un importante transportador de glucosa en la barrera hematoencefálica de los mamíferos . La proteína codificada se encuentra principalmente en la membrana celular y en la superficie celular, donde también puede funcionar como un receptor para el virus de la leucemia de células T humano (HTLV) I y II . [3] Una buena fuente de GLUT1 son las membranas de eritrocitos. GLUT1 representa el 2 por ciento de la proteína en la membrana plasmática de los eritrocitos. GLUT1, que se encuentra en la membrana plasmática de los eritrocitos, es un ejemplo clásico de uniportador. Una vez que la glucosa se transporta al eritrocito, se fosforila rápidamente y forma glucosa-6-fosfato, que no puede salir de la célula. Las mutaciones en este gen pueden causar síndrome de deficiencia de GLUT1 1, síndrome de deficiencia de GLUT1 2 , epilepsia generalizada idiopática 12, distonía 9 y criohidrocitosis por deficiencia de estomatina . [4] [5]
Transportador de glucosa, tipo 1 | |||||||
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Identificadores | |||||||
Alias | Glu_transpt_1IPR002439eritrocito / facilitador de hexosa cerebral GLUT1transportador de glucosa-1Gtr1Glut1Glut-1 | ||||||
Identificaciones externas | GeneCards : [1] | ||||||
Ortólogos | |||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||
Entrez |
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Descubrimiento
GLUT1 fue el primer transportador de glucosa en ser caracterizado. GLUT 1 está muy conservado. [1] El GLUT 1 de humanos y ratones tiene una identidad del 98% a nivel de aminoácidos. GLUT 1 está codificado por el gen SLC2 y pertenece a una familia de 14 genes que codifican proteínas GLUT. [6]
Estructura
El gen SLC2A1 está ubicado en el brazo p del cromosoma 1 en la posición 34.2 y tiene 10 exones que abarcan 33,802 pares de bases. [3] El gen produce una proteína de 54,1 kDa compuesta por 492 aminoácidos . [7] [8] [9] [10] Es una proteína de paso múltiple ubicada en la membrana celular. [4] [5] Esta proteína carece de una secuencia señal ; Se predice que su extremo C-terminal , N-terminal y el dominio muy hidrófilo en el centro de la proteína se encuentran en el lado citoplasmático de la membrana celular. [10] [1]
GLUT1 se comporta como una enzima de Michaelis-Menten y contiene 12 hélices alfa que atraviesan la membrana , cada una de las cuales contiene 20 residuos de aminoácidos. Un análisis de rueda helicoidal muestra que las hélices alfa que atraviesan la membrana son anfipáticas , con un lado polar y el otro hidrofóbico. Se cree que seis de estas hélices que atraviesan la membrana se unen en la membrana para crear un canal polar en el centro a través del cual puede atravesar la glucosa, con las regiones hidrofóbicas en el exterior del canal adyacentes a las colas de ácidos grasos de la membrana. [ cita requerida ]
Función
El metabolismo productor de energía en los eritrocitos depende de un suministro constante de glucosa del plasma sanguíneo , donde la concentración de glucosa se mantiene en aproximadamente 5 mM. La glucosa entra en los eritrocitos por difusión facilitada a través de un transportador de glucosa específico, a una velocidad de aproximadamente 50.000 veces mayor que la difusión transmembrana no catalizada. El transportador de glucosa de los eritrocitos (llamado GLUT1 para distinguirlo de los transportadores de glucosa relacionados en otros tejidos) es una proteína integral de tipo III con 12 segmentos hidrófobos, cada uno de los cuales se cree que forma una hélice que atraviesa la membrana . La estructura detallada de GLUT1 aún no se conoce, pero un modelo plausible sugiere que el ensamblaje lado a lado de varias hélices produce un canal transmembrana revestido con residuos hidrófilos que pueden unirse por enlace de hidrógeno con la glucosa a medida que se mueve a través del canal. [11]
GLUT1 es responsable del bajo nivel de captación de glucosa basal necesaria para mantener la respiración en todas las células. Los niveles de expresión de GLUT1 en las membranas celulares aumentan al reducir los niveles de glucosa y disminuyen al aumentar los niveles de glucosa. [ cita requerida ]
GLUT1 también es un receptor importante para la absorción de vitamina C y glucosa , especialmente en mamíferos no productores de vitamina C como parte de una adaptación para compensar al participar en un proceso de reciclaje de vitamina C. En los mamíferos que producen vitamina C, a menudo se expresa GLUT4 en lugar de GLUT1. [12]
Distribución de tejidos
La expresión de GLUT1 ocurre en casi todos los tejidos, y el grado de expresión se correlaciona típicamente con la tasa de metabolismo celular de la glucosa. En el adulto se expresa en niveles más altos en los eritrocitos y también en las células endoteliales de los tejidos de barrera, como la barrera hematoencefálica . [13]
Significación clínica
Las mutaciones en el gen GLUT1 son responsables de la deficiencia de GLUT1 o la enfermedad de De Vivo , que es un trastorno autosómico dominante poco común . [14] Esta enfermedad se caracteriza por una concentración baja de glucosa en el líquido cefalorraquídeo (hipoglucorraquia), un tipo de neuroglucopenia , que resulta del transporte deficiente de glucosa a través de la barrera hematoencefálica.
Síndrome de deficiencia de GLUT1 1
Se ha demostrado que muchas mutaciones en el gen SLC2A1 , incluidas LYS456TER, TYR449TER, LYS256VAL, ARG126HIS, ARG126LEU y GLY91ASP, causan el síndrome de deficiencia de GLUT1 1 (GLUT1DS1), un trastorno neurológico que muestra una amplia variabilidad fenotípica . Esta enfermedad puede heredarse de forma autosómica recesiva o autosómica dominante . [10] El fenotipo "clásico" más grave comprende la encefalopatía epiléptica de inicio infantil asociada con retraso en el desarrollo , microcefalia adquirida , descoordinación motora y espasticidad . El inicio de las convulsiones , generalmente caracterizado por episodios apneicos , episodios de mirada fija y movimientos oculares episódicos , ocurre dentro de los primeros 4 meses de vida. Otros hallazgos paroxísticos incluyen ataxia intermitente , confusión , letargo , trastornos del sueño y cefalea . Pueden ocurrir diversos grados de deterioro cognitivo , que van desde problemas de aprendizaje hasta retraso mental severo . [4] [5]
Síndrome de deficiencia de GLUT1 2
Se ha demostrado que otras mutaciones, como GLY314SER, ALA275THR, ASN34ILE, SER95ILE, ARG93TRP, ARG91TRP, una inserción de 3 pb (TYR292) y una deleción de 12 pb (1022_1033del) en el exón 6, causan el síndrome de deficiencia de GLUT1 2 (GLUT1DS2), un trastorno clínicamente variable caracterizado principalmente por la aparición en la infancia de discinesia paroxística inducida por el ejercicio . La discinesia implica movimientos involuntarios anormales transitorios , como distonía y coreoatetosis , inducidos por el ejercicio o el esfuerzo, y que afectan a las extremidades ejercitadas. Algunos pacientes también pueden tener epilepsia , más comúnmente epilepsia de ausencia infantil . También puede producirse un retraso mental leve. En algunos pacientes, los movimientos distónicos, coreoatetóticos y balísticos inducidos por el esfuerzo involuntario pueden asociarse con anemia hemolítica macrocítica . [4] [5] La herencia de esta enfermedad es autosómica dominante. [10]
Epilepsia idiopática generalizada 12
Se ha demostrado que algunas mutaciones, en particular ASN411SER, ARG458TRP, ARG223PRO y ARG232CYS, causan epilepsia generalizada idiopática 12 (EIG12), un trastorno caracterizado por convulsiones generalizadas recurrentes en ausencia de lesiones cerebrales detectables y / o anomalías metabólicas . Las convulsiones generalizadas surgen de forma difusa y simultánea en ambos hemisferios del cerebro . Los tipos de convulsiones incluyen convulsiones mioclónicas juveniles , convulsiones de ausencia y convulsiones tónico-clónicas generalizadas . En algunos pacientes con EIG12, las convulsiones pueden remitir con la edad. [4] [5] La herencia de esta enfermedad es autosómica dominante. [10]
Distonía 9
Se ha demostrado que otra mutación, ARG212CYS, causa Distonía 9 (DYT9), un trastorno neurológico autosómico dominante caracterizado por la aparición de coreoatetosis paroxística en la infancia y paraplejía espástica progresiva . La mayoría de los pacientes presentan algún grado de deterioro cognitivo. Otras características variables pueden incluir convulsiones, migrañas y ataxia. [4] [5]
Criohidrocitosis por deficiencia de estomatina
Ciertas mutaciones, como GLY286ASP y una deleción de 3 pb en ILE435 / 436, causa stomatin cryohydrocytosis deficientes con defectos neurológicos (SDCHCN), una forma rara de estomatocitosis caracterizado por episódica anemia hemolítica , los glóbulos rojos inducida por el frío- catión fuga, errático hiperpotasemia , hiperbilirrubinemia neonatal , hepatoesplenomegalia , cataratas , convulsiones, retraso mental y trastornos del movimiento. [4] [5] La herencia de esta enfermedad es autosómica dominante. [10]
Papel como receptor de HTLV
GLUT1 también es un receptor utilizado por el virus HTLV para entrar en las células diana. [15]
Papel como marcador histoquímico del hemangioma
También se ha demostrado que Glut1 es un potente marcador histoquímico del hemangioma de la infancia [16].
Interacciones
Se ha demostrado que GLUT1 interactúa con GIPC1 . [17] Se encuentra en un complejo con ADD2 y DMTN e interactúa (a través de la región citoplásmica del extremo C) con la isoforma 2 de DMTN . [18] También interactúa con SNX27 ; la interacción es necesaria cuando se endocitosa para prevenir la degradación en los lisosomas y promover el reciclaje a la membrana plasmática. [19] Esta proteína interactúa con STOM . [20] Interactúa con SGTA (a través de la región rica en Gln) y tiene interacciones binarias con CREB3-2 . [4] [5]
GLUT1 tiene dos tipos importantes en el cerebro: 45 kDa y 55 kDa. GLUT1 45-kDa está presente en astroglia y neuronas. GLUT1 de 55 kDa está presente en las células endoteliales de la vasculatura cerebral y es responsable del transporte de glucosa a través de la barrera hematoencefálica; su deficiencia provoca un nivel bajo de glucosa en el LCR (menos de 60 mg / dl) que puede provocar convulsiones en individuos deficientes. [ cita requerida ]
Recientemente, se ha descrito un inhibidor de GLUT1, DERL3, y a menudo está metilado en el cáncer colorrectal. En este cáncer, las metilaciones de DERL3 parecen mediar el efecto Warburg. [21]
Inhibidores
Fasentin es un inhibidor de molécula pequeña del dominio intracelular de GLUT1 que previene la captación de glucosa. [22]
Recientemente, se ha descrito un nuevo inhibidor de GLUT1 más selectivo, Bay-876. [23]
Mapa de ruta interactivo
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- ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534" .
Referencias
- ^ a b c Mueckler M, Caruso C, Baldwin SA, Panico M, Blench I, Morris HR, Allard WJ, Lienhard GE, Lodish HF (septiembre de 1985). "Secuencia y estructura de un transportador de glucosa humano". Ciencia . 229 (4717): 941–5. Código Bibliográfico : 1985Sci ... 229..941M . doi : 10.1126 / science.3839598 . PMID 3839598 .
- ^ Olson AL, Pessin JE (1996). "Estructura, función y regulación de la familia de genes del transportador de glucosa facilitadora de mamíferos". Revisión anual de nutrición . 16 : 235–56. doi : 10.1146 / annurev.nu.16.070196.001315 . PMID 8839927 .
- ^ a b "Entrez Gene: proteína transmembrana 70" . Consultado el 14 de agosto de 2018 . Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
- ^ a b c d e f g h "SLC2A1 - Familia de portadores de solutos 2, miembro transportador de glucosa facilitado 1 - Homo sapiens (humano) - Gen y proteína SLC2A1" . www.uniprot.org . Consultado el 27 de agosto de 2018 . Este artículo incorpora texto disponible bajo la licencia CC BY 4.0 .
- ^ a b c d e f g h "UniProt: la base de conocimientos de proteínas universal" . Investigación de ácidos nucleicos . 45 (D1): D158 – D169. Enero de 2017. doi : 10.1093 / nar / gkw1099 . PMC 5210571 . PMID 27899622 .
- ^ Mueckler M, Thorens B (2013). "La familia de transportadores de membrana SLC2 (GLUT)" . Aspectos moleculares de la medicina . 34 (2–3): 121–38. doi : 10.1016 / j.mam.2012.07.001 . PMC 4104978 . PMID 23506862 .
- ^ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS, Deng N, Kim AK, Choi JH, Zelaya I, Liem D, Meyer D, Odeberg J, Fang C, Lu HJ, Xu T, Weiss J , Duan H, Uhlen M, Yates JR, Apweiler R, Ge J, Hermjakob H, Ping P (octubre de 2013). "Integración de la biología y la medicina del proteoma cardíaco mediante una base de conocimientos especializada" . Investigación de circulación . 113 (9): 1043–53. doi : 10.1161 / CIRCRESAHA.113.301151 . PMC 4076475 . PMID 23965338 .
- ^ "SLC2A1 - Familia de portadores de solutos 2, miembro transportador de glucosa facilitado 1" . Base de conocimientos del Atlas de proteínas organelares cardíacas (COPaKB) .
- ^ Wang D, Kranz-Eble P, De Vivo DC (septiembre de 2000). "Análisis mutacional de GLUT1 (SLC2A1) en el síndrome de deficiencia de Glut-1". Mutación humana . 16 (3): 224–31. doi : 10.1002 / 1098-1004 (200009) 16: 3 <224 :: AID-HUMU5> 3.0.CO; 2-P . PMID 10980529 .
- ^ a b c d e f Herencia mendeliana en línea en el hombre, OMIM®. Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MD. Número MIM: {138140}: {21/08/2017}:. URL de la World Wide Web: https://omim.org/
- ^ Nelson DL, Cox MM (2008). Lehninger, Principios de bioquímica . WH Freeman. ISBN 978-0-7167-7108-1.
- ^ Montel-Hagen A, Kinet S, Manel N, Mongellaz C, Prohaska R, Battini JL, Delaunay J, Sitbon M, Taylor N (marzo de 2008). "Eritrocitos Glut1 desencadena la absorción de ácido dehidroascórbico en mamíferos incapaces de sintetizar vitamina C". Celular . 132 (6): 1039–48. doi : 10.1016 / j.cell.2008.01.042 . PMID 18358815 . S2CID 18128118 . Resumen de Lay - ScienceDaily (21 de marzo de 2008).
- ^ Uldry M, Thorens B (febrero de 2004). "La familia SLC2 de transportadores facilitados de hexosa y poliol" (PDF) . Pflügers Archiv . 447 (5): 480–9. doi : 10.1007 / s00424-003-1085-0 . PMID 12750891 . S2CID 25539725 .
- ^ Seidner G, Alvarez MG, Yeh JI, O'Driscoll KR, Klepper J, Stump TS, Wang D, Spinner NB, Birnbaum MJ, De Vivo DC (febrero de 1998). "Síndrome de deficiencia de GLUT-1 causado por haploinsuficiencia del portador de hexosa de la barrera hematoencefálica". Genética de la naturaleza . 18 (2): 188–91. doi : 10.1038 / ng0298-188 . PMID 9462754 . S2CID 7378231 .
- ^ Manel N, Kim FJ, Kinet S, Taylor N, Sitbon M, Battini JL (noviembre de 2003). "El transportador de glucosa ubicuo GLUT-1 es un receptor de HTLV". Celular . 115 (4): 449–59. doi : 10.1016 / S0092-8674 (03) 00881-X . PMID 14622599 . S2CID 14399680 .
- ^ North PE, Waner M, Mizeracki A, Mihm MC (enero de 2000). "GLUT1: un marcador inmunohistoquímico recién descubierto para hemangiomas juveniles" . Patología humana . 31 (1): 11-22. doi : 10.1016 / S0046-8177 (00) 80192-6 . PMID 10665907 .
- ^ Bunn RC, Jensen MA, Reed BC (abril de 1999). "Interacciones de proteínas con la proteína de unión del transportador de glucosa GLUT1CBP que proporcionan un vínculo entre GLUT1 y el citoesqueleto" . Biología molecular de la célula . 10 (4): 819–32. doi : 10.1091 / mbc.10.4.819 . PMC 25204 . PMID 10198040 .
- ^ Khan AA, Hanada T, Mohseni M, Jeong JJ, Zeng L, Gaetani M, Li D, Reed BC, Speicher DW, Chishti AH (mayo de 2008). "La dematina y la aducina proporcionan un vínculo novedoso entre el citoesqueleto de espectrina y la membrana de eritrocitos humanos al interactuar directamente con el transportador de glucosa-1" . La revista de química biológica . 283 (21): 14600–9. doi : 10.1074 / jbc.M707818200 . PMC 2386908 . PMID 18347014 .
- ^ Steinberg F, Gallon M, Winfield M, Thomas EC, Bell AJ, Heesom KJ, Tavaré JM, Cullen PJ (mayo de 2013). "Un análisis global del ensamblaje del retrómero SNX27 y la especificidad de la carga revela una función en el transporte de iones metálicos y glucosa" . Biología celular de la naturaleza . 15 (5): 461–71. doi : 10.1038 / ncb2721 . PMC 4052425 . PMID 23563491 .
- ^ Rungaldier S, Oberwagner W, Salzer U, Csaszar E, Prohaska R (marzo de 2013). "La estomatina interactúa con GLUT1 / SLC2A1, banda 3 / SLC4A1 y acuaporina-1 en dominios de membrana de eritrocitos humanos" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1828 (3): 956–66. doi : 10.1016 / j.bbamem.2012.11.030 . PMC 3790964 . PMID 23219802 .
- ^ Lopez-Serra P, Marcilla M, Villanueva A, Ramos-Fernandez A, Palau A, Leal L, Wahi JE, Setien-Baranda F, Szczesna K, Moutinho C, Martinez-Cardus A, Heyn H, Sandoval J, Puertas S, Vidal A, Sanjuan X, Martinez-Balibrea E, Viñals F, Perales JC, Bramsem JB, Ørntoft TF, Andersen CL, Tabernero J, McDermott U, Boxer MB, Vander Heiden MG, Albar JP, Esteller M (abril de 2014). "Un defecto asociado a DERL3 en la degradación de SLC2A1 media el efecto Warburg" . Comunicaciones de la naturaleza . 5 : 3608. Código Bibliográfico : 2014NatCo ... 5.3608L . doi : 10.1038 / ncomms4608 . PMC 3988805 . PMID 24699711 .
- ^ Wood TE, Dalili S, Simpson CD, Hurren R, Mao X, Saiz FS, Gronda M, Eberhard Y, Minden MD, Bilan PJ, Klip A, Batey RA, Schimmer AD (noviembre de 2008). "Un nuevo inhibidor de la captación de glucosa sensibiliza a las células a la muerte celular inducida por FAS" . Terapéutica del cáncer molecular . 7 (11): 3546–55. doi : 10.1158 / 1535-7163.MCT-08-0569 . PMID 19001437 . S2CID 7706108 .
- ^ Siebeneicher H, Cleve A, Rehwinkel H, Neuhaus R, Heisler I, Müller T, Bauser M, Buchmann B (octubre de 2016). "Identificación y optimización del primer inhibidor de GLUT1 altamente selectivo BAY-876" . ChemMedChem . 7 (11): 3546–55. doi : 10.1002 / cmdc.201600276 . PMC 5095872 . PMID 27552707 .
Otras lecturas
- Lankford J, Butler IJ, Koenig MK (junio de 2012). "Deficiencia del transportador de glucosa tipo I que causa disfunción mitocondrial". Revista de neurología infantil . 27 (6): 796–8. doi : 10.1177 / 0883073811426503 . PMID 22156785 . S2CID 206549634 .
- North PE, Waner M, Mizeracki A, Mihm MC (enero de 2000). "GLUT1: un marcador inmunohistoquímico recién descubierto para hemangiomas juveniles". Patología humana . 31 (1): 11-22. doi : 10.1016 / S0046-8177 (00) 80192-6 . PMID 10665907 .
- Hruz PW, Mueckler MM (2001). "Análisis estructural del transportador de glucosa facilitador GLUT1 (revisión)". Biología de la membrana molecular . 18 (3): 183–93. doi : 10.1080 / 09687680110072140 . PMID 11681785 .
- Baumann MU, Deborde S, Illsley NP (octubre de 2002). "Transferencia de glucosa placentaria y crecimiento fetal". Endocrino . 19 (1): 13-22. doi : 10.1385 / ENDO: 19: 1: 13 . PMID 12583599 . S2CID 26301249 .
- Mobasheri A, Richardson S, Mobasheri R, Shakibaei M, Hoyland JA (octubre de 2005). "Factor-1 inducible por hipoxia y transportadores facilitadores de glucosa GLUT1 y GLUT3: componentes moleculares putativos del aparato sensor de oxígeno y glucosa en condrocitos articulares". Histología e Histopatología . 20 (4): 1327–38. doi : 10.14670 / HH-20.1327 . PMID 16136514 .
enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NIH / UW sobre el síndrome de deficiencia del transportador de glucosa tipo 1
- Glucosa + Transportador + Tipo + 1 en los Encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P11166 (familia de portadores solutos 2, miembro transportador de glucosa facilitado 1) en el PDBe-KB .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .