Un oligómero GPCR es un complejo proteico que consta de un pequeño número ( ὀλίγοι oligoi "unos", μέρος méros "parte, pieza, componente") de receptores acoplados a proteína G (GPCR). Se mantiene unido por enlaces covalentes o por fuerzas intermoleculares . Las subunidades dentro de este complejo se denominan protómeros , mientras que los receptores no conectados se denominan monómeros. Los homómeros del receptor constan de protómeros idénticos, mientras que los heterómeros constan de protómeros diferentes.
Los homodímeros del receptor , que consisten en dos GPCR idénticos, son los oligómeros de GPCR homoméricos más simples . Los heterodímeros receptores , que constan de dos GPCR diferentes, son los oligómeros de GPCR heteroméricos más simples .
La existencia de oligómeros receptores es un fenómeno general, cuyo descubrimiento ha superado el concepto paradigmático predominante de la función de los receptores como monómeros simples y tiene implicaciones de gran alcance para la comprensión de las enfermedades neurobiológicas, así como para el desarrollo de fármacos. [2] [3]
Descubrimiento
Durante mucho tiempo se asumió que los receptores transmitían sus efectos exclusivamente desde sus formas funcionales básicas, como monómeros. La primera pista de la existencia de oligómeros de GPCR se remonta a 1975 cuando Robert Lefkowitz observó que los adrenorreceptores β muestran cooperatividad de unión negativa . [4] A principios de la década de 1980, se planteó la hipótesis de que los receptores podrían formar complejos más grandes , la llamada forma de mosaico, [5] donde dos receptores pueden interactuar directamente entre sí. [6] La determinación de la masa de los receptores adrenérgicos β (1982) [7] y los receptores muscarínicos (1983), [8] apoyó la existencia de complejos homodímeros o tetraméricos. En 1991, el fenómeno de diafonía receptor se observó entre adenosina A 2A (A2A) y dopamina D 2 receptor (DRD2), sugiriendo así la formación de heterómeros. [9] Aunque inicialmente se pensó que era un heterodímero receptor , una revisión de 2015 determinó que el heterómero A2A-DRD2 es un heterotetrámero compuesto por homodímeros A2A y DRD2 (es decir, dos receptores de adenosina A2A y dos receptores de dopamina D2). [10] Maggio y colaboradores demostraron en 1993 la capacidad del receptor muscarínico M 3 y del receptor adrenérgico α2C para heterodimerizar. [11] La primera evidencia directa de que los GPCR funcionaban como oligómeros in vivo provino de Overton y Blumer en 2000 mediante análisis de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia ( FRET ) del receptor del factor α en la levadura Saccharomyces cerevisiae . [12] En 2005, se proporcionó más evidencia de que la oligomización del receptor juega un papel funcional en un organismo vivo con implicaciones reguladoras. [13] La estructura cristalina del dímero CXCR4 se publicó en 2010. [14]
Consecuencias de la oligomerización
Los oligómeros de GPCR consisten en dímeros de receptores , trímeros , tetrámeros y complejos de orden superior. Estos oligómeros son entidades con propiedades que pueden diferir de las de los monómeros de varias formas. [15] El carácter funcional de un receptor depende de su estructura terciaria o cuaternaria . Dentro del complejo, los protómeros actúan como moduladores alostéricos de otro. Esto tiene consecuencias para:
- El suministro de receptores a la superficie celular.
- la unión del ligando en los sitios de unión correspondientes
- el acoplamiento de proteína G
- la transducción de señales mediada por GPCR
- modificar el perfil de desensibilización
- la tendencia a la endocitosis y la internalización
- el destino post-endocitótico de los receptores
Detección
Existen varios métodos para detectar y observar oligómeros de GPCR. [16] [17]
Ver también
- Receptor de dopamina D 1 -D 2
Referencias
- ^ PDB : 4DJH ; Wu H, Wacker D, Mileni M, Katritch V, Han GW, Vardy E, Liu W, Thompson AA, Huang XP, Carroll FI, Mascarella SW, Westkaemper RB, Mosier PD, Roth BL, Cherezov V, Stevens RC (marzo de 2012 ). "Estructura del receptor opioide κ humano en complejo con JDTic" . Naturaleza . 485 (7398): 327–32. doi : 10.1038 / nature10939 . PMC 3356457 . PMID 22437504 .
- ^ Albizu L, Moreno JL, González-Maeso J, Sealfon SC (noviembre de 2010). "Heteromerización de receptores acoplados a proteína G: relevancia para trastornos neurológicos y neuroterapéuticos" . Objetivos de fármacos para el trastorno neurológico del SNC . 9 (5): 636–50. doi : 10.2174 / 187152710793361586 . PMC 3066024 . PMID 20632964 .
- ^ Rozenfeld R, Devi LA (marzo de 2010). "Descubrimiento de fármacos y heteromerización de receptores" . Trends Pharmacol. Sci . 31 (3): 124-30. doi : 10.1016 / j.tips.2009.11.008 . PMC 2834828 . PMID 20060175 .
- ^ Limbird LE, Meyts PD, Lefkowitz RJ (junio de 1975). "Receptores beta-adrenérgicos: evidencia de cooperatividad negativa". Biochem. Biophys. Res. Comun . 64 (4): 1160–8. doi : 10.1016 / 0006-291x (75) 90815-3 . PMID 1137592 .
- ^ Fuxe K, Borroto-Escuela DO, Marcellino D, Romero-Fernandez W, Frankowska M, Guidolin D, Filip M, Ferraro L, Woods AS, Tarakanov A, Ciruela F, Agnati LF, Tanganelli S (2012). "Heterómeros de GPCR y sus interacciones receptor-receptor alostérico". Curr. Medicina. Chem . 19 (3): 356–63. doi : 10.2174 / 092986712803414259 . PMID 22335512 .
- ^ Birdsall NJM (1982). "¿Pueden los diferentes receptores interactuar directamente entre sí?". Tendencias en neurociencias . 5 : 137-138. doi : 10.1016 / 0166-2236 (82) 90081-9 .
- ^ Fraser CM, Venter JC (noviembre de 1982). "El tamaño del receptor beta 2-adrenérgico de pulmón de mamífero según lo determinado por análisis de tamaño de diana y cromatografía de inmunoafinidad". Biochem. Biophys. Res. Comun . 109 (1): 21–9. doi : 10.1016 / 0006-291x (82) 91560-1 . PMID 6297476 .
- ^ Avissar S, Amitai G, Sokolovsky M (enero de 1983). "La estructura oligomérica de los receptores muscarínicos se muestra mediante el etiquetado de fotoafinidad: el ensamblaje de subunidades puede explicar los estados agonistas de alta y baja afinidad" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 80 (1): 156–9. doi : 10.1073 / pnas.80.1.156 . PMC 393329 . PMID 6571990 .
- ^ Ferre S, von Euler G, Johansson B, Fredholm BB, Fuxe K (agosto de 1991). "La estimulación de los receptores A2 de adenosina de alta afinidad disminuye la afinidad de los receptores D2 de dopamina en las membranas estriatales de ratas" (PDF) . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 88 (16): 7238–41. doi : 10.1073 / pnas.88.16.7238 . PMC 52269 . PMID 1678519 .
- ^ Ferré S, Bonaventura J, Tomasi D, Navarro G, Moreno E, Cortés A, Lluís C, Casadó V, Volkow ND (junio de 2015). "Mecanismos alostéricos dentro del heterotetrámero del receptor de adenosina A2A-dopamina D2" . Neurofarmacología . 104 : 154–60. doi : 10.1016 / j.neuropharm.2015.05.028 . PMC 5754196 . PMID 26051403 .
- ^ Maggio R, Vogel Z, Wess J (abril de 1993). "Los estudios de coexpresión con receptores muscarínicos / adrenérgicos mutantes proporcionan evidencia de la" intercomunicación "intermolecular entre los receptores ligados a la proteína G" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 90 (7): 3103–7. doi : 10.1073 / pnas.90.7.3103 . PMC 46245 . PMID 8385357 .
- ^ Overton MC, Blumer KJ (2000). "Los receptores acoplados a proteína G funcionan como oligómeros in vivo". Curr. Biol . 10 (6): 341–4. doi : 10.1016 / S0960-9822 (00) 00386-9 . PMID 10744981 .
- ^ Waldhoer M, Fong J, Jones RM, Lunzer MM, Sharma SK, Kostenis E, Portoghese PS, Whistler JL (junio de 2005). "Un agonista selectivo de heterodímeros muestra relevancia in vivo de los dímeros del receptor acoplado a proteína G" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 102 (25): 9050–5. doi : 10.1073 / pnas.0501112102 . PMC 1157030 . PMID 15932946 .
- ^ Wu B, Chien EY, Mol CD, Fenalti G, Liu W, Katritch V, Abagyan R, Brooun A, Wells P, Bi FC, Hamel DJ, Kuhn P, Handel TM, Cherezov V, Stevens RC (noviembre de 2010). "Estructuras de la quimiocina CXCR4 GPCR con antagonistas de péptidos cíclicos y de molécula pequeña" . Ciencia . 330 (6007): 1066–71. doi : 10.1126 / science.1194396 . PMC 3074590 . PMID 20929726 .
- ^ Wnorowski, A; Jozwiak, K (2014). "Homo y heterooligomerización del receptor β2-adrenérgico en el tráfico de receptores, vías de señalización y farmacología del receptor" . Señalización celular . 26 (10): 2259–65. doi : 10.1016 / j.cellsig.2014.06.016 . PMID 25049076 .
- ^ Guo H, An S, Ward R, Yang Y, Liu Y, Guo XX, Hao Q, Xu TR (2017). "Métodos utilizados para estudiar la estructura oligomérica de receptores acoplados a proteína G" . Biosci. Rep . 37 (2). doi : 10.1042 / BSR20160547 . PMC 5398257 . PMID 28062602 .
- ^ Cottet M, Faklaris O, Maurel D, Scholler P, Doumazane E, Trinquet E, Pin JP, Durroux T (2012). "Estrategia BRET y FRET resuelta en el tiempo para estudiar la oligomerización de GPCR: desde líneas celulares hacia tejidos nativos" . Endocrinol frontal (Lausana) . 3 : 92. doi : 10.3389 / fendo.2012.00092 . PMC 3401989 . PMID 22837753 .
Otras lecturas
- Smith NJ, Milligan G (diciembre de 2010). "Alosterio en homo y heterómeros del receptor acoplado a proteína G: paisajes farmacológicos inexplorados" . Pharmacol. Rev . 62 (4): 701-25. doi : 10.1124 / pr.110.002667 . PMC 2993260 . PMID 21079041 .
- González-Maeso J (2011). "Oligómeros de GPCR en farmacología y señalización" . Mol Brain . 4 (1): 20. doi : 10.1186 / 1756-6606-4-20 . PMC 3128055 . PMID 21619615 .
- Sáenz del Burgo L, Milligan G (2011). "Regulación del ligando de la estructura cuaternaria de GPCR" . En Giraldo J, Pin JP (eds.). Receptores acoplados a proteínas G: de la estructura a la función . Cambridge: Real Sociedad de Química. págs. 111-152. ISBN 978-1-84973-183-6.
- Gilchrist A (2010). Farmacología molecular GPCR y focalización de fármacos: paradigmas cambiantes y nuevas direcciones . Hoboken, Nueva Jersey: John Wiley & Sons. ISBN 978-0-470-30778-6.
- Borroto-Escuela DO, Brito I, Romero-Fernandez W, et al. (2014). "La red de heterodímeros del receptor acoplado a proteína G (GPCR-HetNet) y sus componentes centrales" . Int J Mol Sci . 15 (5): 8570–90. doi : 10.3390 / ijms15058570 . PMC 4057749 . PMID 24830558 .
enlaces externos
- "El receptor acoplado de proteína G - proyecto de base de conocimientos de oligomerización" . Weill Medical College de la Universidad de Cornell. Archivado desde el original el 28 de abril de 2012.
- "Servidor GRIP" . Archivado desde el original el 7 de junio de 2012. - Nemoto W, Fukui K, Toh H (diciembre de 2009). "GRIP: un servidor para predecir interfaces para la oligomerización de GPCR". J. Recept. Transducción de señal. Res . 29 (6): 312–7. doi : 10.3109 / 10799890903295143 . PMID 19888901 .
- "Base de datos GRIP" . Archivado desde el original el 10 de junio de 2012. - Nemoto W, Fukui K, Toh H (junio de 2011). "GRIPDB - Base de datos de socios de interacción de receptor acoplado a proteína G". J. Recept. Transducción de señal. Res . 31 (3): 199–205. doi : 10.3109 / 10799893.2011.563312 . PMID 21410407 .