El receptor cinasa 3 acoplado a proteína G (GRK3) es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen ADRBK2 . [5] GRK3 fue llamada inicialmente de receptor beta-adrenérgico cinasa 2 (ARK-2), y es un miembro de la receptor acoplado a proteína G quinasa subfamilia de las Ser / Thr quinasas de proteína que es más altamente similar a GRK2 . [6]
Las quinasas receptoras acopladas a proteína G fosforilan los receptores acoplados a proteína G activados, lo que promueve la unión de una proteína arrestina al receptor. La detención de la unión a un receptor activo fosforilado previene la estimulación del receptor de las proteínas transductoras de la proteína G heterotrimérica , bloqueando su señalización celular y dando como resultado la desensibilización del receptor . La unión de la arrestina también dirige a los receptores a vías específicas de internalización celular., eliminando los receptores de la superficie celular y también previniendo una activación adicional. La unión de la arrestina al receptor activo fosforilado también permite la señalización del receptor a través de las proteínas asociadas a la arrestina. Por tanto, el sistema GRK / arrestina sirve como un conmutador de señalización complejo para los receptores acoplados a proteína G. [7]
GRK3 y los receptores de fosforilato GRK2 estrechamente relacionados en sitios que fomentan la desensibilización, internalización y tráfico del receptor mediado por arrestina en lugar de la señalización mediada por arrestina (en contraste con GRK5 y GRK6 , que tienen el efecto opuesto). [8] [9] Esta diferencia es una base para el agonismo farmacológico sesgado (también llamado selectividad funcional ), donde un fármaco que se une a un receptor puede sesgar la señalización de ese receptor hacia un subconjunto particular de las acciones estimuladas por ese receptor. [10] [11]
GRK3 se expresa ampliamente en tejidos, pero generalmente a niveles más bajos que el GRK2 relacionado. [12] GRK3 tiene una expresión particularmente alta en las neuronas olfativas, y los ratones que carecen del gen ADRBK2 presentan defectos en el olfato . [13] [14] Se utilizaron técnicas de ligamiento de genes para identificar un polimorfismo en el promotor del gen ADRBK2 humano como una posible causa de hasta el 10% de los casos de trastorno bipolar . [15] Sin embargo, la importancia de GRK3 en el trastorno bipolar ha sido controvertida debido a informes contradictorios. [16] GRK3 también se ha implicado en la regulación de los receptores de dopamina en la enfermedad de Parkinson en modelos animales.[17] La expresión reducida de GRK3 se ha asociado con el síndrome WHIM inmunodeficiente en humanos, y parece ser la causa de la enfermedad en un modelo de ratón. [18] [19]