El receptor quinasa 2 acoplado a proteína G (GRK2) es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen ADRBK1 . [5] GRK2 se llamó inicialmente quinasa del receptor beta-adrenérgico (ARK o βARK1), y es un miembro de la receptor acoplado a proteína G quinasa subfamilia de las Ser / Thr quinasas de proteína que es más altamente similar a GRK3 (βARK2). [6]
Las quinasas receptoras acopladas a proteína G fosforilan los receptores acoplados a proteína G activados, lo que promueve la unión de una proteína arrestina al receptor. La detención de la unión a un receptor activo fosforilado previene la estimulación del receptor de las proteínas transductoras de la proteína G heterotrimérica , bloqueando su señalización celular y dando como resultado la desensibilización del receptor . La unión de la arrestina también dirige a los receptores a vías específicas de internalización celular., eliminando los receptores de la superficie celular y también previniendo una activación adicional. La unión de la arrestina al receptor activo fosforilado también permite la señalización del receptor a través de las proteínas asociadas a la arrestina. Por tanto, el sistema GRK / arrestina sirve como un conmutador de señalización complejo para los receptores acoplados a proteína G. [7]
GRK2 y los receptores de fosforilato GRK3 estrechamente relacionados en sitios que fomentan la desensibilización, internalización y tráfico del receptor mediado por arrestina en lugar de la señalización mediada por arrestina (en contraste con GRK5 y GRK6 , que tienen el efecto opuesto). [8] [9] Esta diferencia es una base para el agonismo farmacológico sesgado (también llamado selectividad funcional ), donde un fármaco que se une a un receptor puede sesgar la señalización de ese receptor hacia un subconjunto particular de las acciones estimuladas por ese receptor. [10] [11]
GRK2 se expresa ampliamente en tejidos, pero generalmente a niveles más altos que el GRK3 relacionado. [12] GRK2 se identificó originalmente como una proteína quinasa que fosforilaba el receptor adrenérgico β2 , y se ha estudiado más ampliamente como un regulador de los receptores adrenérgicos (y otros GPCR ) en el corazón, donde se ha propuesto como un objetivo farmacológico para tratar la insuficiencia cardíaca . [13] [14] Las estrategias para inhibir GRK2 incluyen el uso de moléculas pequeñas (incluida la paroxetina y el compuesto 101) y el uso de enfoques de terapia génica que utilizan dominios reguladores de GRK2 (en particular, sobreexpresa el dominio de homología de pleckstrina (PH) carboxi terminal que se une alLa proteína G es un complejo de subunidad βγ e inhibe la activación de GRK2 (a menudo llamado "βARKct"), o simplemente un péptido de este dominio PH). [15] [13]
GRK2 y GRK3 relacionado pueden interactuar con subunidades de proteína G heterotriméricas resultantes de la activación de GPCR, tanto para activarse como para regular las vías de señalización de la proteína G. GRK2 y GRK3 comparten un dominio de homología de pleckstrina (PH) carboxilo terminal que se une a las subunidades βγ de la proteína G, y la activación de GPCR de las proteínas G heterotriméricas libera este complejo βγ libre que se une a GRK2 / 3 para reclutar estas quinasas en la membrana celular precisamente en la ubicación del receptor activado, aumentando la actividad de GRK para regular el receptor activado. [16] [7] El dominio de homología de RGS (RH) aminoterminalde GRK2 y GRK3 se une a subunidades de proteína G heterotriméricas de la familia Gq para reducir la señalización de Gq secuestrando proteínas G activas de sus proteínas efectoras tales como fosfolipasa C-beta; pero los dominios GRK2 y GRK3 RH no pueden funcionar como proteínas activadoras de GTPasa (como lo hacen las proteínas RGS tradicionales ) para desactivar la señalización de la proteína G. [17]