La selectividad funcional (o "tráfico de agonistas", "agonismo sesgado", "señalización sesgada", "sesgo de ligando" y "participación diferencial") es la selectividad dependiente del ligando para ciertas vías de transducción de señales relativas a un ligando de referencia (a menudo, la hormona endógena o péptido) en el mismo receptor . [1] La selectividad funcional puede estar presente cuando un receptor tiene varias vías posibles de transducción de señales. El grado de activación de cada vía depende, por tanto, de qué ligando se une al receptor. [2] La selectividad funcional, o señalización sesgada, se caracteriza más ampliamente en los receptores acoplados a proteína G (GPCR). [3]Varios agonistas sesgados, como los de los receptores muscarínicos M2 probados como analgésicos [4] o fármacos antiproliferativos, [5] o los de los receptores opioides que median el dolor, muestran potencial en varias familias de receptores para aumentar las propiedades beneficiosas al tiempo que reducen los efectos secundarios. Por ejemplo, los estudios preclínicos con agonistas sesgados por la proteína G en el receptor opioide mu muestran una eficacia equivalente para tratar el dolor con un riesgo reducido de potencial adictivo y depresión respiratoria . [1] [6] Los estudios dentro del sistema del receptor de quimiocinas también sugieren que el agonismo sesgado por GPCR es fisiológicamente relevante. Por ejemplo, un agonista del receptor de quimiocinas predispuesto a la beta-arrestinaCXCR3 indujo una mayor quimiotaxis de las células T en relación con un agonista sesgado por la proteína G. [7]
La farmacología tradicional postula que un ligando puede clasificarse como agonista (total o parcial), antagonista o, más recientemente , agonista inverso a través de un subtipo de receptor específico, y que esta característica será consistente con todos los sistemas efectores ( segundos mensajeros ) acoplados a ese receptor. Si bien este dogma ha sido la columna vertebral de las interacciones ligando-receptor durante décadas, los datos más recientes indican que esta definición clásica de asociaciones ligando-proteína no es válida para varios compuestos; tales compuestos pueden denominarse agonistas-antagonistas mixtos .
La selectividad funcional postula que un ligando puede producir inherentemente una mezcla de las características clásicas a través de una única isoforma de receptor, dependiendo de la vía efectora acoplada a ese receptor. Por ejemplo, un ligando no se puede clasificar fácilmente como agonista o antagonista, porque puede ser un poco de ambos, dependiendo de sus vías de transducción de señales preferidas. Por tanto, dichos ligandos deben clasificarse en su lugar sobre la base de sus efectos individuales en la célula, en lugar de ser agonistas o antagonistas de un receptor.
También es importante señalar que estas observaciones se realizaron en varios sistemas de expresión diferentes y, por lo tanto, la selectividad funcional no es solo un epifenómeno de un sistema de expresión en particular.
Un ejemplo notable de selectividad funcional ocurre con el receptor 5-HT 2A , así como con el receptor 5-HT 2C . La serotonina , el principal ligando endógeno de los receptores 5-HT , es un agonista funcionalmente selectivo en este receptor, que activa la fosfolipasa C (que conduce a la acumulación de inositol trifosfato ), pero no activa la fosfolipasa A2 , lo que daría lugar a la señalización del ácido araquidónico . Sin embargo, el otro compuesto endógeno dimetiltriptamina activa la señalización del ácido araquidónico en el 5-HT 2Areceptor, al igual que muchos alucinógenos exógenos como DOB y dietilamida del ácido lisérgico (LSD). En particular, el LSD no activa la señalización IP 3 a través de este receptor de manera significativa. Oligómeros; específicamente los heterómeros 5-HT 2A - mGluR2 median este efecto. Esto puede explicar por qué algunos agonistas directos del receptor 5-HT 2 tienen efectos psicodélicos , mientras que los compuestos que aumentan indirectamente la señalización de la serotonina en los receptores 5-HT 2 generalmente no lo hacen, por ejemplo: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). ) y medicamentos que utilizan 5HTAgonistas del receptor 2A que no tienen actividad constitutiva en el dímero mGluR2 , como lisurida . [8]