El síndrome WHIM (o síndrome de verrugas , hipogammaglobulinemia , inmunodeficiencia y mielocatexis ) es un trastorno de inmunodeficiencia congénita poco común caracterizado por neutropenia crónica no cíclica .
Síndrome de WHIM | |
---|---|
El síndrome WHIM tiene un patrón de herencia autosómico dominante. | |
Especialidad | Inmunología |
Síntomas | niveles bajos de glóbulos rojos un mayor riesgo de infecciones |
Fisiopatología
El síndrome WHIM es el resultado de mutaciones autosómicas dominantes en el gen del receptor de quimiocinas , CXCR4 , [1] [2], lo que da como resultado un truncamiento del extremo carboxi-terminal del receptor de entre diez y 19 residuos. El gen mutante se encuentra en 2q21. El truncamiento de la proteína receptora da como resultado la incapacidad de regulación a la baja después de la estimulación. Por tanto, el receptor permanece en estado activado. [3] El síndrome WHIM es una de las pocas enfermedades causadas directa y principalmente por una quimiocina aberrante, lo que hace que su biología molecular sea importante para comprender el papel de la señalización y el tráfico celular. [ cita requerida ]
Diagnóstico
Los pacientes exhiben una mayor susceptibilidad a infecciones bacterianas y virales, especialmente por el virus del papiloma humano de serotipo común , lo que provoca verrugas en las manos y los pies a partir de la niñez. Mielocatexis se refiere a la retención (katexis) de neutrófilos en la médula ósea (mielo). Además, los linfocitos y los niveles de anticuerpos IgG (gammaglobulinas) suelen ser deficientes. [ cita requerida ]
Tratamiento
Las infusiones de inmunoglobulina pueden reducir la frecuencia de infecciones bacterianas y la terapia con G-CSF o GM-CSF mejora el recuento de neutrófilos en sangre. [5]
Dado que el síndrome WHIM es una enfermedad molecular que surge de mutaciones de ganancia de función en CXCR4, los estudios preclínicos identificaron al plerixafor , un antagonista específico de CXCR4 , como un potencial terapéutico basado en mecanismos para la enfermedad. [6] Dos ensayos clínicos posteriores en los que participaron un puñado de pacientes con síndrome WHIM demostraron que plerixafor podría aumentar el recuento de glóbulos blancos y sigue siendo una terapia dirigida prometedora. [7] [8]
Se ha identificado a una mujer con remisión espontánea de su síndrome WHIM debido a cromotripsis en una de sus células madre sanguíneas. [9] [10]
En apoyo de estos estudios, un ensayo clínico de fase I de 2014 trató a 3 pacientes diagnosticados con síndrome WHIM con plerixafor dos veces al día durante 6 meses. Los tres pacientes presentaron múltiples infecciones recurrentes antes del tratamiento y todos tuvieron un aumento en el recuento de glóbulos blancos después del tratamiento. Un paciente (P3) tuvo una disminución de sus infecciones en un 40% mientras que los 2 pacientes restantes (P1 y P2) no tuvieron infecciones durante la totalidad del tratamiento. Plerixafor también puede demostrar tener propiedades anti-virus del papiloma humano ( VPH ) ya que todos los pacientes experimentaron una reducción o desaparición completa de sus verrugas. Si bien este tratamiento parece prometedor en el tratamiento de la neutropenia (disminución de los glóbulos blancos), este ensayo no mostró un aumento de las inmunoglobulinas en el cuerpo. [11] Se aprobó un ensayo clínico de fase III para comparar la capacidad de prevención de infecciones de plerixafor versus el tratamiento actual de G-CSF en pacientes con WHIM. [12]
Referencias
- ^ Hernandez PA, Gorlin RJ, Lukens JN, et al. (Mayo de 2003). "Las mutaciones en el gen del receptor de quimiocinas CXCR4 están asociadas con el síndrome de WHIM, una enfermedad de inmunodeficiencia combinada". Nat. Genet . 34 (1): 70–4. doi : 10.1038 / ng1149 . PMID 12692554 . S2CID 25010857 .
- ^ Kawai T, Choi U, Cardwell L y col. (Enero de 2007). "Mielocatexis del síndrome WHIM reproducido en el modelo de xenotrasplante de ratón NOD / SCID injertado con células madre humanas sanas transducidas con CXCR4 truncado en el extremo C" . Sangre . 109 (1): 78–84. doi : 10.1182 / blood-2006-05-025296 . PMC 1785067 . PMID 16946301 .
- ^ Lagane B, Chow KY, Balabanian K y col. (Julio de 2008). "La dimerización de CXCR4 y la señalización mediada por beta-arrestina explican la quimiotaxis mejorada para CXCL12 en el síndrome de WHIM" (PDF) . Sangre . 112 (1): 34–44. doi : 10.1182 / sangre-2007-07-102103 . PMID 18436740 .
- ^ Balabanian K, Levoye A, Klemm L y col. (Marzo de 2008). "El análisis de leucocitos de pacientes con síndrome de WHIM revela un papel fundamental para GRK3 en la señalización de CXCR4" . J. Clin. Invertir . 118 (3): 1074–84. doi : 10.1172 / JCI33187 . PMC 2242619 . PMID 18274673 .
- ^ Wetzler M, Talpaz M, Kleinerman ES, et al. (1990). "Un nuevo trastorno de inmunodeficiencia familiar caracterizado por neutropenia severa, un mecanismo de liberación de médula defectuoso e hipogammaglobulinemia". Soy. J. Med . 89 (5): 663–72. doi : 10.1016 / 0002-9343 (90) 90187-i . PMID 2239986 .
- ^ McDermott DH, Lopez J, Deng F, et al. (2011). "AMD3100 es un potente antagonista de CXCR4 (R334X), un receptor de quimiocina mutante hiperfuncional y causa del síndrome WHIM" . J. Cell. Mol. Med . 15 (10): 2071–81. doi : 10.1111 / j.1582-4934.2010.01210.x . PMC 3071896 . PMID 21070597 .
- ^ McDermott DH y col. (2011). "El antagonista de CXCR4 plerixafor corrige la panleucopenia en pacientes con síndrome WHIM" . Sangre . 118 (18): 4957–62. doi : 10.1182 / sangre-2011-07-368084 . PMC 3208300 . PMID 21890643 .
- ^ Dale DC y col. (Noviembre de 2011). "El plerixafor, antagonista de CXCR4, es una terapia potencial para la mielocatexis, síndrome WHIM" . Sangre . 118 (18): 4963–6. doi : 10.1182 / sangre-2011-06-360586 . PMC 3673761 . PMID 21835955 .
- ^ Kaiser, Jocelyn (5 de febrero de 2015). "Cromosoma roto cura a la mujer de la enfermedad inmunológica" . Ciencia .
- ^ David H. McDermott; Ji-Liang Gao; Qian Liu; Marie Siwicki; Craig Martens; Paejonette Jacobs; Daniel Vélez; Erin Yim; Christine R. Bryke; Nancy Hsu; Zunyan Dai; Martha M. Marquesen; Elina Stregevsky; Nana Kwatemaa; Narda Theobald; Debra A. Long Priel; Stefania Pittaluga; Mark A. Raffeld; Katherine R. Calvo; Irina Maric; Ronan Desmond; Kevin L. Holmes; Douglas B. Kuhns; Karl Balabanian; Françoise Bachelerie; Stephen F. Porcella; Harry L. Malech; Philip M. Murphy (5 de febrero de 2015). "Cura cromotriptica del síndrome de WHIM" . Celular . 160 (4): 686–699. doi : 10.1016 / j.cell.2015.01.014 . ISSN 0092-8674 . PMC 4329071 . PMID 25662009 .
- ^ McDermott, David H .; Liu, Qian; Vélez, Daniel; López, Lizbeeth; Anaya-O'Brien, Sandra; Ulrick, Jean; Kwatemaa, Nana; Starling, Judy; Fleisher, Thomas A. (10 de abril de 2014). "Un ensayo clínico de fase 1 de tratamiento a largo plazo con dosis bajas del síndrome WHIM con el antagonista de CXCR4 plerixafor" . Sangre . 123 (15): 2308–2316. doi : 10.1182 / sangre-2013-09-527226 . ISSN 0006-4971 . PMC 3983611 . PMID 24523241 .
- ^ "Plerixafor versus G-CSF en el tratamiento de personas con síndrome WHIM - Vista de texto completo - ClinicalTrials.gov" . Clinicaltrials.gov . Consultado el 25 de febrero de 2017 .
enlaces externos
Clasificación | D
|
---|