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No confundir con selectividad vinculante .

La selectividad funcional (o "tráfico de agonistas", "agonismo sesgado", "señalización sesgada", "sesgo de ligando" y "participación diferencial") es la selectividad dependiente del ligando para ciertas vías de transducción de señales relativas a un ligando de referencia (a menudo, la hormona endógena o péptido) en el mismo receptor . [1] La selectividad funcional puede estar presente cuando un receptor tiene varias vías posibles de transducción de señales. El grado de activación de cada vía depende, por tanto, de qué ligando se une al receptor. [2] La selectividad funcional, o señalización sesgada, se caracteriza más ampliamente en los receptores acoplados a proteína G (GPCR). [3]Varios agonistas sesgados, como los de los receptores muscarínicos M2 probados como analgésicos [4] o fármacos antiproliferativos, [5] o los de los receptores opioides que median el dolor, muestran potencial en varias familias de receptores para aumentar las propiedades beneficiosas al tiempo que reducen los efectos secundarios. Por ejemplo, los estudios preclínicos con agonistas sesgados por la proteína G en el receptor opioide mu muestran una eficacia equivalente para tratar el dolor con un riesgo reducido de potencial adictivo y depresión respiratoria . [1] [6] Los estudios dentro del sistema de receptores de quimiocinas también sugieren que el agonismo sesgado por GPCR es fisiológicamente relevante. Por ejemplo, un agonista del receptor de quimiocinas predispuesto a la beta-arrestinaCXCR3 indujo una mayor quimiotaxis de las células T en relación con un agonista sesgado por la proteína G. [7]

Selectividad funcional frente a selectividad tradicional [ editar ]

Se ha propuesto la selectividad funcional para ampliar las definiciones convencionales de farmacología .

La farmacología tradicional postula que un ligando puede clasificarse como agonista (total o parcial), antagonista o, más recientemente, agonista inverso a través de un subtipo de receptor específico, y que esta característica será consistente con todos los sistemas efectores ( segundos mensajeros ) acoplados a ese receptor. Si bien este dogma ha sido la columna vertebral de las interacciones ligando-receptor durante décadas, los datos más recientes indican que esta definición clásica de asociaciones ligando-proteína no es válida para varios compuestos; tales compuestos pueden denominarse agonistas-antagonistas mixtos .

La selectividad funcional postula que un ligando puede producir inherentemente una mezcla de las características clásicas a través de una única isoforma de receptor dependiendo de la vía efectora acoplada a ese receptor. Por ejemplo, un ligando no se puede clasificar fácilmente como agonista o antagonista, porque puede ser un poco de ambos, dependiendo de sus vías de transducción de señales preferidas. Por tanto, dichos ligandos deben clasificarse en su lugar sobre la base de sus efectos individuales en la célula, en lugar de ser agonistas o antagonistas de un receptor.

También es importante señalar que estas observaciones se realizaron en varios sistemas de expresión diferentes y, por lo tanto, la selectividad funcional no es solo un epifenómeno de un sistema de expresión en particular.

Ejemplos [ editar ]

Un ejemplo notable de selectividad funcional se produce con la 5-HT 2A receptor , así como la 5-HT 2C receptor . La serotonina , el principal ligando endógeno de los receptores 5-HT , es un agonista funcionalmente selectivo en este receptor, que activa la fosfolipasa C (que conduce a la acumulación de inositol trifosfato ), pero no activa la fosfolipasa A2 , que daría como resultado la señalización del ácido araquidónico . Sin embargo, el otro compuesto endógeno dimetiltriptamina activa la señalización del ácido araquidónico en el 5-HT 2Areceptor, al igual que muchos alucinógenos exógenos como DOB y dietilamida del ácido lisérgico (LSD). En particular, el LSD no activa la señalización IP 3 a través de este receptor de manera significativa. Oligómeros; específicamente los heterómeros 5-HT 2A - mGluR2 median este efecto. Esto puede explicar por qué algunos agonistas directos del receptor 5-HT 2 tienen efectos psicodélicos , mientras que los compuestos que aumentan indirectamente la señalización de la serotonina en los receptores 5-HT 2 generalmente no lo hacen, por ejemplo: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) ) y medicamentos que utilizan 5HTAgonistas del receptor 2A que no tienen actividad constitutiva en el dímero mGluR2 , como lisurida . [8]

Se cree que la tianeptina , un antidepresivo atípico , exhibe selectividad funcional en el receptor opioide μ para mediar sus efectos antidepresivos. [9] [10]

La oliceridina es un agonista del receptor opioide mu que se ha descrito como funcionalmente selectivo hacia la proteína G y alejado de las vías de la β-arrestina2. [11] Sin embargo, informes recientes destacan que, en lugar de la selectividad funcional o el "sesgo de la proteína G", este agonista tiene una baja eficacia intrínseca. [12] In vivo , se ha informado que media el alivio del dolor sin tolerancia ni efectos secundarios gastrointestinales.

Los agonistas del receptor opioide delta SNC80 y ARM390 demuestran una selectividad funcional que se cree que se debe a su diferente capacidad para provocar la internalización del receptor . [13] Mientras que SNC80 hace que los receptores opioides delta se internalicen, ARM390 causa muy poca internalización del receptor. [13] Funcionalmente, eso significa que los efectos de SNC80 (por ejemplo, analgesia ) no ocurren cuando una dosis posterior sigue a la primera, mientras que los efectos de ARM390 persisten. [13] Sin embargo, la tolerancia a la analgesia de ARM390 todavía ocurre eventualmente después de múltiples dosis, aunque a través de un mecanismo que no involucra la internalización del receptor. [13]Curiosamente, los otros efectos de ARM390 (por ejemplo, disminución de la ansiedad) persisten después de que se ha producido la tolerancia a sus efectos analgésicos. [13]

Se demostró un ejemplo de selectividad funcional para sesgar el metabolismo para una proteína de transferencia de electrones citocromo P450 reductasa (POR) con unión de ligandos de molécula pequeña que altera la conformación de la proteína y la interacción con varias proteínas asociadas redox de POR. [14]

Ver también [ editar ]

  • Transducción de señales
  • Segundo sistema de mensajería

Referencias [ editar ]

  1. ^ a b Smith, Jeffrey S .; Lefkowitz, Robert J .; Rajagopal, Sudarshan (5 de enero de 2018). "Señalización sesgada: de interruptores simples a microprocesadores alostéricos" . Reseñas de la naturaleza. Descubrimiento de drogas . 17 (4): 243–260. doi : 10.1038 / nrd.2017.229 . ISSN  1474-1784 . PMC  5936084 . PMID  29302067 .
  2. ^ Simmons MA (junio de 2005). "Selectividad funcional, tráfico dirigido por ligando, agonismo específico de conformación: ¿qué hay en un nombre?". Mol. Interv . 5 (3): 154–7. doi : 10.1124 / mi.5.3.4 . PMID 15994454 . 
  3. ^ Bock, Andreas; Merten, Nicole; Schrage, Ramona; Dallanoce, Clelia; Bätz, Julia; Klöckner, Jessica; Schmitz, Jens; Matera, Carlo; Simon, Katharina; Kebig, Anna; Peters, Lucas; Müller, Anke; Schrobang-Ley, Jasmin; Tränkle, Christian; Hoffmann, Carsten; De Amici, Marco; Holzgrabe, Ulrike; Kostenis, Evi; Mohr, Klaus (2012). "El vestíbulo alostérico de un receptor helicoidal de siete transmembranas controla el acoplamiento de la proteína G" . Comunicaciones de la naturaleza . 3 (1): 1044. Bibcode : 2012NatCo ... 3.1044B . doi : 10.1038 / ncomms2028 . ISSN 2041-1723 . PMC 3658004 . PMID   22948826 .
  4. ^ Matera, Carlo; Flammini, Lisa; Quadri, Marta; Vivo, Valentina; Ballabeni, Vigilio; Holzgrabe, Ulrike; Mohr, Klaus; De Amici, Marco; Barocelli, Elisabetta; Bertoni, Simona; Dallanoce, Clelia (2014). "Agonistas de tipo bis (amonio) alcano de receptores muscarínicos de acetilcolina: síntesis, caracterización funcional in vitro y evaluación in vivo de su actividad analgésica". Revista europea de química medicinal . 75 : 222-232. doi : 10.1016 / j.ejmech.2014.01.032 . ISSN 0223-5234 . PMID 24534538 .  
  5. ^ Cristofaro, Ilaria; Spinello, Zaira; Matera, Carlo; Fiore, Mario; Conti, Luciano; De Amici, Marco; Dallanoce, Clelia; Tata, Ada Maria (2018). "La activación de los receptores muscarínicos de acetilcolina M2 por un agonista híbrido mejora los efectos citotóxicos en las células madre del cáncer de glioblastoma GB7". Neurochemistry International . 118 : 52–60. doi : 10.1016 / j.neuint.2018.04.010 . ISSN 0197-0186 . PMID 29702145 . S2CID 207125517 .   
  6. ^ Manglik, Aashish; Lin, Henry; Aryal, Dipendra K .; McCorvy, John D .; Dengler, Daniela; Corder, Gregory; Levit, Anat; Kling, Ralf C .; Bernat, Viachaslau (8 de septiembre de 2016). "Descubrimiento basado en la estructura de analgésicos opioides con efectos secundarios reducidos" . Naturaleza . 537 (7619): 185-190. Código Bib : 2016Natur.537..185M . doi : 10.1038 / nature19112 . ISSN 1476-4687 . PMC 5161585 . PMID 27533032 .   
  7. ^ Smith, Jeffrey S .; Nicholson, Lowell T .; Suwanpradid, Jutamas; Glenn, Rachel A .; Knape, Nicole M .; Alagesan, Priya; Gundry, Jaimee N .; Wehrman, Thomas S .; Atwater, Amber Reck (6 de noviembre de 2018). "Los agonistas sesgados del receptor de quimiocinas CXCR3 controlan diferencialmente la quimiotaxis y la inflamación" . Señalización científica . 11 (555): eaaq1075. doi : 10.1126 / scisignal.aaq1075 . ISSN 1937-9145 . PMC 6329291 . PMID 30401786 .   
  8. ^ Urban JD, Clarke WP, von Zastrow M, Nichols DE, Kobilka B, Weinstein H, Javitch JA, Roth BL, Christopoulos A, Sexton PM, Miller KJ, Spedding M, Mailman RB (enero de 2007). "Selectividad funcional y conceptos clásicos de farmacología cuantitativa". J. Pharmacol. Exp. Ther . 320 (1): 1–13. doi : 10.1124 / jpet.106.104463 . PMID 16803859 . S2CID 447937 .  
  9. ^ Samuels BA, Nautiyal KM, Kruegel AC, Levinstein MR, Magalong VM, Gassaway MM, Grinnell SG, Han J, Ansonoff MA, Pintar JE, Javitch JA, Sames D, Hen R (2017). "Los efectos conductuales del antidepresivo tianeptina requieren el receptor opioide Mu" . Neuropsicofarmacología . 42 (10): 2052–2063. doi : 10.1038 / npp.2017.60 . PMC 5561344 . PMID 28303899 .  
  10. ^ Cavalla, D; Chianelli, F (agosto de 2015). "La tianeptina previene la depresión respiratoria sin afectar el efecto analgésico de los opiáceos en ratas conscientes". Revista europea de farmacología . 761 : 268–272. doi : 10.1016 / j.ejphar.2015.05.067 . PMID 26068549 . 
  11. ^ DeWire SM, Yamashita DS, Rominger DH, Liu G, Cowan CL, Graczyk TM, Chen XT, Pitis PM, Gotchev D, Yuan C, Koblish M, Lark MW, Violin JD (marzo de 2013). "El ligando de proteína AG sesgado en el receptor opioide μ es potente analgésico con disfunción respiratoria y gastrointestinal reducida en comparación con la morfina". Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 344 (3): 708-17. doi : 10.1124 / jpet.112.201616 . PMID 23300227 . S2CID 8785003 .  
  12. ^ Gillis, A; Gondin, AB; Kliewer, A; Sánchez, J; Lim, HD; Alamein, C; Manandhar, P; Santiago, M; Fritzwanker, S; Schmiedel, F; Katte, TA; Reekie, T; Grimsey, NL; Kassiou, M; Kellam, B; Krasel, C; Halls, ML; Connor, M; Lane, JR; Schulz, S; Christie, MJ; Canals, M (31 de marzo de 2020). "La baja eficacia intrínseca para la activación de la proteína G puede explicar los perfiles mejorados de efectos secundarios de los nuevos agonistas opioides". Señalización científica . 13 (625): eaaz3140. doi : 10.1126 / scisignal.aaz3140 . PMID 32234959 . S2CID 214771721 .  
  13. ^ a b c d e Pradhan, Amynah A .; Befort, Katia; Nozaki, Chihiro; Gavériaux-Ruff, Claire; Kieffer, Brigitte L. (octubre de 2011). "El receptor opioide delta: un objetivo en evolución para el tratamiento de trastornos cerebrales" . Tendencias en Ciencias Farmacológicas . 32 (10): 581–590. doi : 10.1016 / j.tips.2011.06.008 . PMC 3197801 . PMID 21925742 .  
  14. ^ Jensen, Simon Bo; Thodberg, Sara; Parween, Shaheena; Moisés, Matias E .; Hansen, Cecilie C .; Thomsen, Johannes; Sletfjerding, Magnus B .; Knudsen, Camilla; Del Giudice, Rita; Lund, Philip M .; Castaño, Patricia R. (diciembre de 2021). "Metabolismo mediado por el citocromo P450 sesgado a través de ligandos de molécula pequeña que se unen a la oxidorreductasa P450" . Comunicaciones de la naturaleza . 12 (1): 2260. doi : 10.1038 / s41467-021-22562-w . ISSN 2041-1723 . 

Lectura adicional [ editar ]

  • Tan L, Yan W, McCorvy JD, Cheng J (julio de 2018). "Ligandos sesgados de receptores acoplados a proteína G: relaciones de selectividad estructura-funcional (SFSR) y potencial terapéutico". J. Med. Chem . 61 (22): 9841–9878. doi : 10.1021 / acs.jmedchem.8b00435 . PMID  29939744 .
  • Costa-Neto CM, Parreiras-E-Silva LT, Bouvier M (2016). "Una visión pluridimensional del agonismo sesgado" . Mol. Pharmacol . 90 (5): 587–595. doi : 10.1124 / mol.116.105940 . PMID  27638872 .
  • Gesty-Palmer D, Luttrell LM (2011). "Refinar la eficacia: explotar la selectividad funcional para el descubrimiento de fármacos". Farmacología de G receptores acoplados a proteína . Adv. Pharmacol . Avances en farmacología. 62 . págs. 79-107. doi : 10.1016 / B978-0-12-385952-5.00009-9 . ISBN 9780123859525. PMID  21907907 .
  • DeWire SM, Violin JD (julio de 2011). "Ligandos sesgados para mejores fármacos cardiovasculares: disección de farmacología del receptor acoplado a proteína G" . Circ. Res . 109 (2): 205–16. doi : 10.1161 / CIRCRESAHA.110.231308 . PMID  21737816 .
  • Kenakin T (1995). "Eficacia agonista-receptor. II. Tráfico agonista de señales receptoras" . Trends Pharmacol Sci . 16 (7): 232–8. doi : 10.1016 / S0165-6147 (00) 89032-X . PMID  7667897 .