La galactosa-1-fosfato uridililtransferasa (o GALT , G1PUT ) es una enzima ( EC 2.7.7.12 ) responsable de convertir la galactosa ingerida en glucosa . [5]
GALT | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | GALT , entrez: 2592, galactosa-1-fosfato uridililtransferasa | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 606999 MGI : 95638 HomoloGene : 126 GeneCards : GALT | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 9: 34,64 - 34,65 Mb | Crónicas 4: 41,76 - 41,76 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Galactosa-1-fosfato uridil transferasa, dominio N-terminal | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | GalP_UDP_transf | |||||||
Pfam | PF01087 | |||||||
Clan pfam | CL0265 | |||||||
PROSITE | PDOC00108 | |||||||
SCOP2 | 1hxp / SCOPe / SUPFAM | |||||||
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Galactosa-1-fosfato uridil transferasa, dominio C-terminal | ||||||||
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estructura de nucleotidiltransferasa complejada con udp-galactosa | ||||||||
Identificadores | ||||||||
Símbolo | GalP_UDP_tr_C | |||||||
Pfam | PF02744 | |||||||
Clan pfam | CL0265 | |||||||
InterPro | IPR005850 | |||||||
PROSITE | PDOC00108 | |||||||
SCOP2 | 1hxp / SCOPe / SUPFAM | |||||||
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La galactosa-1-fosfato uridililtransferasa (GALT) cataliza el segundo paso de la vía Leloir del metabolismo de la galactosa , a saber:
- UDP-glucosa + galactosa 1-fosfatoglucosa 1-fosfato + UDP-galactosa
La expresión de GALT está controlada por las acciones del gen FOXO3 . La ausencia de esta enzima da como resultado la galactosemia clásica en humanos y puede ser fatal en el período neonatal si no se elimina la lactosa de la dieta. La fisiopatología de la galactosemia no se ha definido claramente. [5]
galactosa
glucosa
Mecanismo
GALT cataliza la segunda reacción de la vía Leloir del metabolismo de la galactosa a través de una cinética bi-bi de ping pong con un mecanismo de doble desplazamiento . [6] Esto significa que la reacción neta consiste en dos reactivos y dos productos (ver la reacción anterior) y procede por el siguiente mecanismo: la enzima reacciona con un sustrato para generar un producto y una enzima modificada, que continúa reaccionando. con el segundo sustrato para hacer el segundo producto mientras se regenera la enzima original. [7] En el caso de GALT, el residuo His166 actúa como un nucleófilo potente para facilitar la transferencia de un nucleótido entre UDP-hexosas y hexosa-1-fosfatos. [8]
- UDP-glucosa + E-His ⇌ Glucosa-1-fosfato + E-His-UMP
- Galactosa-1-fosfato + E-His-UMP ⇌ UDP-galactosa + E-His [8]
Estudios estructurales
Wedekind, Frey y Rayment determinaron la estructura tridimensional a una resolución de 180 pm ( cristalografía de rayos X ) de GALT, y su análisis estructural encontró aminoácidos clave esenciales para la función de GALT. [8] Entre estos se encuentran Leu4, Phe75, Asn77, Asp78, Phe79 y Val108, que son consistentes con residuos que han sido implicados tanto en experimentos de mutaciones puntuales como en el cribado clínico que desempeñan un papel en la galactosemia humana. [8] [10]
Significación clínica
La deficiencia de GALT causa la galactosemia clásica . La galactosemia es un trastorno hereditario autosómico recesivo detectable en recién nacidos y en la niñez. [11] Ocurre aproximadamente en 1 de cada 40 000 a 60 000 bebés nacidos vivos. La galactosemia clásica (G / G) es causada por una deficiencia en la actividad de GALT, mientras que las manifestaciones clínicas más comunes, Duarte (D / D) y la variante Duarte / Clásica (D / G) son causadas por la atenuación de la actividad de GALT. [12] Los síntomas incluyen insuficiencia ovárica, trastorno de la coordinación del desarrollo (dificultad para hablar correcta y constantemente), [13] y déficits neurológicos. [12] Una sola mutación en cualquiera de varios pares de bases puede conducir a una deficiencia en la actividad de GALT. [14] Por ejemplo, una sola mutación de A a G en el exón 6 del gen GALT cambia Glu188 a una arginina y una mutación de A a G en el exón 10 convierte Asn314 en un ácido aspártico . [12] Estas dos mutaciones también agregan nuevos sitios de corte de enzimas de restricción , que permiten la detección y el cribado de poblaciones a gran escala con PCR ( reacción en cadena de la polimerasa ). [12] El cribado ha eliminado en su mayoría la muerte neonatal por galactosemia G / G, pero la enfermedad, debido al papel de GALT en el metabolismo bioquímico de la galactosa ingerida (que es tóxica cuando se acumula) a la glucosa energéticamente útil , ciertamente puede ser fatal. [11] [15] Sin embargo, las personas afectadas por la galactosemia pueden llevar una vida relativamente normal evitando los productos lácteos y cualquier otra cosa que contenga galactosa (porque no se puede metabolizar), pero aún existe la posibilidad de problemas en el desarrollo neurológico u otras complicaciones, incluso en aquellos que evitan la galactosa. [dieciséis]
Base de datos de enfermedades
Base de datos de mutaciones de galactosemia (GALT)
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000213930 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000036073 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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- ^ a b c d Wedekind JE, Frey PA, Rayment I (septiembre de 1995). "Estructura tridimensional de galactosa-1-fosfato uridililtransferasa de Escherichia coli a una resolución de 1,8 A". Bioquímica . 34 (35): 11049–61. doi : 10.1021 / bi00035a010 . PMID 7669762 .
- ^ "Copia archivada" . Archivado desde el original el 4 de diciembre de 2008 . Consultado el 19 de mayo de 2010 .CS1 maint: copia archivada como título ( enlace )
- ^ Seyrantepe V, Ozguc M, Coskun T, Ozalp I, Reichardt JK (1999). "Identificación de mutaciones en el gen de la galactosa-1-fosfato uridiltransferasa (GALT) en 16 pacientes turcos con galactosemia, incluida una nueva mutación de F294Y. Breve mutación nº 235. En línea" . Mutación humana . 13 (4): 339. doi : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1999) 13: 4 <339 :: AID-HUMU18> 3.0.CO; 2-S . PMID 10220154 .
- ^ a b Fridovich-Keil JL (diciembre de 2006). "Galactosemia: lo bueno, lo malo y lo desconocido". Revista de fisiología celular . 209 (3): 701–5. doi : 10.1002 / jcp.20820 . PMID 17001680 . S2CID 32233614 .
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- ^ http://www.umm.edu/ency/article/000366trt.htm
Otras lecturas
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- Lin HC, Kirby LT, Ng WG, Reichardt JK (febrero de 1994). "Sobre la naturaleza molecular de la variante Duarte de galactosa-1-fosfato uridil transferasa (GALT)". Genética humana . 93 (2): 167–9. doi : 10.1007 / BF00210604 . PMID 8112740 . S2CID 42558872 .
- Elsas LJ, Dembure PP, Langley S, Paulk EM, Hjelm LN, Fridovich-Keil J (junio de 1994). "Una mutación común asociada con el alelo de galactosemia Duarte" . Revista Estadounidense de Genética Humana . 54 (6): 1030–6. PMC 1918187 . PMID 8198125 .
- Reichardt JK, Novelli G, Dallapiccola B (marzo de 1993). "Caracterización molecular de la mutación de galactosemia H319Q". Genética molecular humana . 2 (3): 325–6. doi : 10.1093 / hmg / 2.3.325 . PMID 8499924 .
enlaces externos
- Galactosa-1-P-uridiltransferasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Entrada de GeneReviews / NIH / NCBI / UW sobre galactosemia
- Base de datos de mutaciones de galactosemia (GALT)
- Base de datos de proteínas GALT
- PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para la galactosa-1-fosfato uridililtransferasa humana