La deficiencia de galactosa epimerasa , también conocida como deficiencia de GALE , galactosemia III [1] y deficiencia de UDP-galactosa-4-epimerasa , [2] es una forma rara autosómica recesiva de galactosemia asociada con una deficiencia de la enzima galactosa epimerasa .
Deficiencia de galactosa epimerasa | |
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Otros nombres | Deficiencia de uridina difosfato galactosa-4-epimerasa |
Glucosa difosfato de uridina |
Signos y síntomas
Los síntomas de la galactosemia congénita tipo III son evidentes desde el nacimiento, pero varían en gravedad dependiendo de si está presente la forma de enfermedad periférica o generalizada. Los síntomas pueden incluir: [3] [4]
- Ictericia infantil
- Hipotonía infantil
- Rasgos dismórficos
- Hipoacusia neurosensorial
- Crecimiento deteriorado
- Deficiencias cognitivas
- Agotamiento de las células cerebelosas de Purkinje
- Insuficiencia ovárica (POI) e hipergonadismo hipertrófico
- Insuficiencia hepática
- Insuficiencia renal
- Esplenomegalia
- Cataratas
Los estudios de los síntomas de la galactosemia de tipo III son en su mayoría descriptivos y los mecanismos patogénicos precisos siguen sin conocerse. Esto se debe en gran parte a la falta de modelos animales funcionales de galactosemia clásica. El desarrollo reciente de un mutante GALE de Drosophila melanogaster que presenta síntomas galactosemiantes puede producir un modelo animal futuro prometedor. [3]
Genética
La deficiencia de galactosa epimerasa es un trastorno autosómico recesivo , [5] lo que significa que el gen defectuoso está ubicado en un autosoma y se requieren dos copias del gen defectuoso, una de cada padre, para heredar el trastorno. Los padres de un individuo con un trastorno autosómico recesivo son portadores de una copia del gen defectuoso, pero por lo general no presentan ningún signo o síntoma del trastorno. [ cita requerida ]
Base genética
Se han identificado varias mutaciones de GALE humano que dan como resultado galactosemia de tipo III. [6] El análisis funcional de estas isoformas GALE mutantes sugiere que la eficiencia catalítica reducida y la probabilidad aumentada de digestión proteolítica actúan de manera causal en la galactosemia de tipo III. [6]
Residuo mutado | Efecto bioquímico | Manifestación clínica |
---|---|---|
V94M, K257R, L313M, R335H | Número de rotación y constante de especificidad fuertemente deteriorados | Galactosemia generalizada severa. [3] |
S81R, T150M y P293L | Deterioro leve del número de rotación | Galactosemia intermedia. [6] |
L183P, D103G, G90E, N34S | Constante de especificidad y número de rotación fuertemente deteriorada; aumento de la digestión proteolítica. | Galactosemia generalizada severa. [3] |
Base bioquímica
La deficiencia de GALE inhibe la regeneración de UDP-glucosa, evitando la formación de glucosa-1-fosfato y provocando la acumulación de galactosa y galactosa-1-fosfato. Se ha demostrado que los niveles altos de galactosa-1-fosfato interfieren con la fosfoglucomutasa , [7] glucógeno fosforilasa , [8] UDP-glicopirofosforilasa, [9] actividad en modelos bacterianos e in vitro , pero aún no se ha confirmado la toxicidad de los mecanismos in vivo . [3] Independientemente, los niveles medios de galactosa-1-fosfato actúan como los predictores más precisos de la gravedad de los síntomas asociados con la galactosemia tipo III. [10]
El bloqueo de la vía de Leloir por deficiencia o disfunción de GALE activa vías alternas del metabolismo de la glucosa y conduce a la formación de galactitol y galactonato. El galactonato se metaboliza por la vía de las pentosas fosfato y no se considera tóxico. [11] Sin embargo, el galactitol puede acumularse en las fibras del cristalino, perturbando la permeabilidad de las células epiteliales del cristalino y provocando la muerte celular y la formación de cataratas. [12] La deficiencia de GALE también perturba la biosíntesis de glicolípidos y glicoproteínas debido a la disminución de la producción de UDP-GalNAc a partir de UDP-GlcNAc. [3]
Diagnóstico
La detección de niveles elevados de galactosa puede detectar la deficiencia o disfunción de GALE en bebés, y los estudios de mutación de GALE están disponibles clínicamente. [13]
Clasificación
Hay 2 formas de deficiencia de epimerasa: deficiencia benigna de glóbulos rojos y deficiencia hepática severa. La forma severa es similar a la galactosemia . [ cita requerida ]
Tratamiento
Las personas que presentan galactosemia tipo III deben consumir una dieta restringida en lactosa y galactosa, sin productos lácteos ni plantas mucilaginosas. [4] La restricción dietética es el único tratamiento disponible actualmente para la deficiencia de GALE. Sin embargo, como las glicoproteínas y el metabolismo de los glicolípidos generan galactosa endógena, es posible que la galactosemia de tipo III no se resuelva únicamente mediante la restricción dietética. [3]
Referencias
- ^ Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): deficiencia de galactosa epimerasa - 230350
- ^ Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): UDP-Galactose-4-Epimerase - 606953
- ↑ a b c d e f g h Lai K, Elsas LJ, Wierenga KJ (noviembre de 2009). "Toxicidad de galactosa en animales" . IUBMB Life . 61 (11): 1063–74. doi : 10.1002 / iub.262 . PMC 2788023 . PMID 19859980 .
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