La gefirina es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen GPHN . [5] [6] [7] [8] [9]
GPHN |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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1JLJ |
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Identificadores |
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Alias | GPHN , GEPH, GPH, GPHRYN, HKPX1, MOCODC, gefirina |
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Identificaciones externas | OMIM : 603930 MGI : 109602 HomoloGene : 10820 GeneCards : GPHN |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 14 (humano) [1] |
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| Banda | 14q23.3-q24.1 | Comienzo | 66.507.407 pb [1] |
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Final | 67.181.803 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 12 (ratón) [2] |
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| Banda | 12 | 12 C3 | Comienzo | 78.226.379 pb [2] |
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Final | 78.684.772 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • actividad transferasa • unión de nucleótidos • actividad de molibdopterina molibdotransferasa • unión de iones metálicos • GO: unión de proteínas 0001948 • actividad catalítica • actividad de molibdopterina adenililtransferasa • unión de ATP • actividad de nitrato reductasa • unión del cofactor de molibdopterina
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Componente celular | • citoplasma • postsináptica membrana • membrana • plasma membrana • sinapsis • celular unión • citoesqueleto • proyección celular • dendrita • GO: 0097483, GO: 0097481 densidad postsináptica • citosol • postsináptica especialización • postsináptica especialización membrana
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Proceso biológico | • receptor de ácido gamma-aminobutírico clustering • glicina receptor clustering • Mo-molybdopterin proceso biosintético cofactor • incorporación de molibdeno en molibdeno-molybdopterin complejo • metabolismo • respuesta a metal ion • molybdopterin cofactor proceso biosintético • establecimiento de especificidad sináptica en la unión neuromuscular • receptor neurotransmisor postsináptica trampa de difusión
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | NM_001024218 NM_020806 NM_001377514 NM_001377515 NM_001377516
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NM_001377517 NM_001377518 NM_001377519 |
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RefSeq (proteína) | NP_001019389 NP_065857 NP_001364443 NP_001364444 NP_001364445
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NP_001364446 NP_001364447 NP_001364448 |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 14: 66,51 - 67,18 Mb | Crónicas 12: 78,23 - 78,68 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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Este gen codifica una proteína de ensamblaje neuronal que ancla receptores de neurotransmisores inhibidores al citoesqueleto postsináptico a través de una unión de alta afinidad a un dominio de subunidad del receptor y dímeros de tubulina . En tejidos no neuronales, la proteína codificada también es necesaria para la biosíntesis del cofactor de molibdeno . Las mutaciones en este gen pueden estar asociadas con la condición neurológica hiperekplexia y también conducir a una deficiencia de cofactor de molibdeno .
Se han descrito numerosas variantes de transcripciones empalmadas alternativamente que codifican diferentes isoformas; sin embargo, actualmente no se conoce la naturaleza completa de todas las variantes de transcripción. [8] La producción de variantes empalmadas alternativamente se ve afectada por regiones no codificantes dentro del gen. Se ha identificado un par de secuencias no codificantes 'yin-yang' que abarca la gefirina . [10] Estas secuencias son opuestas entre sí, y consisten en cientos de estados de nucleótidos divergentes. Ambos patrones son exclusivamente humanos y evolucionaron rápidamente después de separarse de su patrón de ADN ancestral. Las secuencias gefirin yin y yang prevalecen hoy en poblaciones que representan todos los principales ancestros humanos.
Gephyrin es un 93kDa multi-funcional de proteína que es un componente de la red de proteína postsináptica de sinapsis inhibidoras . Consta de 3 dominios : dominio G terminal N, dominio E terminal C y un gran dominio enlazador no estructurado que conecta los dos. Aunque hay estructuras disponibles para los dominios triméricos G y diméricos E, no hay estructura disponible para la proteína de longitud completa, lo que puede deberse a la gran región no estructurada que hace que la proteína sea difícil de cristalizar. Pero un estudio reciente de la gefirina de longitud completa por dispersión de rayos X de ángulo pequeño muestra que forma predominantemente trímeros y que, debido a su región de enlace larga, puede existir en un estado compacto o en dos estados extendidos. [11]
Positivo tinción de anticuerpos para gephyrin en una sinapsis es la mayoría del tiempo consistente con la presencia de glicina y / o GABA A receptores . Sin embargo, algunas excepciones pueden ocurrir como en las neuronas de la raíz dorsal gangliones donde gephyrin está ausente a pesar de la presencia de GABA A receptores . [9] La gefirina se considera una proteína de andamiaje importante en las sinapsis inhibidoras, análoga en su función a la de PSD-95 en las sinapsis glutamatérgicas . [12] [13] La gefirina se identificó por su interacción con el receptor de glicina , la principal proteína receptora de las sinapsis inhibidoras en la médula espinal y el tronco encefálico. Además de su interacción con el receptor de glicina, publicaciones recientes han demostrado que la gefirina también interactúa con el bucle intracelular entre las hélices transmembrana TM3 y TM4 de las subunidades alfa y beta del receptor GABA A. [14]
La gefirina desplaza los receptores GABA del complejo GABARAP / P130 y luego lleva los receptores a la sinapsis. [15] Una vez en la sinapsis, la proteína se une a colibistina [16] y neuroligina 2 . [17] En las células, la gefirina parece formar oligómeros de al menos tres subunidades. Se han descrito varias variantes de corte y empalme que previenen esta oligomerización sin influir en la afinidad por los receptores. Sin embargo, afectan la composición de las sinapsis inhibitorias e incluso pueden desempeñar un papel en enfermedades como la epilepsia. [18]
La proteína gefirina también es necesaria para la inserción de molibdeno en molibdopterina . [19]
Como se mencionó anteriormente, la gefirina también cataliza dos pasos terminales de la biosíntesis de Moco. En el penúltimo paso, el dominio G N-terminal adenila la forma apo de la molibdopterina para formar la molibdopterina adenilada intermedia. En el paso terminal, el dominio E C-terminal cataliza la desadenilación y también el mecanismo de inserción del metal.
Se ha descubierto que los seres humanos con epilepsia del lóbulo temporal tienen niveles anormalmente bajos de gefirina en sus lóbulos temporales. [20] En modelos animales, una falta total de gefirina da como resultado músculos rígidos y muerte inmediatamente después del nacimiento. Los músculos rígidos también son un síntoma de la enfermedad de sobresalto , que puede ser causada por una mutación en el gen de la gefirina. Y si una persona produce autoanticuerpos contra la gefirina, esto incluso puede resultar en el síndrome de la persona rígida . [18]
Secuencias de ADN Yin-yang que abarcan el gen de la
gefirina humana . Los haplotipos Yin-yang surgen cuando un tramo de ADN evoluciona para presentar dos formas divergentes. Esta imagen muestra los estados de ~ 1000 marcadores en la región genómica centrados en gefirina para 934 individuos en ocho poblaciones globales. Los seres humanos portamos pares de cromosomas, por lo que cada individuo posee dos copias del gen de la
gefirina . Las líneas horizontales azul oscuro y rojo en la región yin-yang representan individuos que portan dos haplotipos yin y dos yang, respectivamente, y azul claro representa individuos portadores de un haplotipo yin y yang.
En algún momento de la historia de la humanidad, hubo una secuencia de ADN que abarca la gefirina que se dividió y siguió dos caminos evolutivos divergentes. [10] Estos tipos de divisiones pueden ocurrir cuando dos poblaciones se aíslan entre sí o cuando una región cromosómica no experimenta eventos de recombinación . Las dos secuencias que se separaron de la secuencia ancestral adquirieron cada una más de cien mutaciones que posteriormente se volvieron comunes. Esto sucedió en un tiempo relativamente corto a escala evolutiva, ya que cientos de mutaciones se fijaron en distintas secuencias 'yin' y 'yang' antes de la migración humana a Asia. Se ha informado que en la actualidad los asiáticos tienen un número casi igual de secuencias de yin y yang y que las poblaciones globales que representan a cada ascendencia humana importante poseen secuencias de yin y yang. [10] La existencia de este patrón masivo de yin-yang sugiere que dos caminos evolutivos completamente divergentes progresaron rápidamente durante la historia humana, presumiblemente logrando el objetivo común de mejorar la regulación de la gefirina .
Se ha demostrado que la GPHN interactúa con la diana de la rapamicina en mamíferos [6] y ARHGEF9 . [dieciséis]