Imatinib , vendido bajo la marca Gleevec entre otros, es un medicamento de quimioterapia oral que se usa para tratar el cáncer . [2] En concreto, se utiliza para la leucemia mielógena crónica (LMC) y leucemia linfocítica aguda (ALL) que son cromosoma Filadelfia -positivo (Ph + ), ciertos tipos de tumores del estroma gastrointestinal (GIST), síndrome hipereosinofílico (HES), crónica leucemia eosinofílica (LEC), mastocitosis sistémica y síndrome mielodisplásico . [2]Se toma por vía oral. [2]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Gleevec, Glivec, otros |
Otros nombres | STI-571 |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a606018 |
Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral |
Clase de droga | Inhibidor de la tirosina quinasa [2] |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 98% |
Enlace proteico | 95% |
Metabolismo | hígado (principalmente mediado por CYP3A4 ) |
Vida media de eliminación | 18 h (imatinib) 40 h (metabolito activo) |
Excreción | Fecal (68%) y riñón (13%) |
Identificadores | |
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Número CAS |
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PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Ligando PDB | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.122.739 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 29 H 31 N 7 O |
Masa molar | 493,615 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Sonrisas
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InChI
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(verificar) |
Los efectos secundarios comunes incluyen vómitos, diarrea, dolor muscular, dolor de cabeza y sarpullido. [2] Los efectos secundarios graves pueden incluir retención de líquidos , hemorragia gastrointestinal , supresión de la médula ósea , problemas hepáticos e insuficiencia cardíaca . [2] El uso durante el embarazo puede dañar al bebé. [2] Imatinib actúa deteniendo la tirosina quinasa Bcr-Abl . [2] Esto puede retardar el crecimiento o provocar la muerte celular programada de ciertos tipos de células cancerosas. [2]
Imatinib fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2001. [2] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [3] Una versión genérica estuvo disponible en el Reino Unido a partir de 2017. [4]
Usos médicos
Imatinib se usa para tratar la leucemia mielógena crónica (LMC), los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y una serie de otras neoplasias malignas . En 2006 la FDA gastado uso aprobado para incluir protuberante Dermatofibrosarcoma (DFSP) , mielodisplásicos / mieloproliferativos (SMD / SMP), sistémica agresiva mastocitosis (ASM). [5]
Leucemia mielógena crónica
La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) ha aprobado el imatinib como tratamiento de primera línea para la LMC positiva para el cromosoma Filadelfia , tanto en adultos como en niños. El fármaco está aprobado en múltiples contextos de LMC con cromosoma Filadelfia positivo, incluso después de un trasplante de células madre, en crisis blástica y recién diagnosticado. [6]
Debido en parte al desarrollo de imatinib y fármacos relacionados, la tasa de supervivencia a cinco años para las personas con leucemia mieloide crónica aumentó del 31% en 1993 al 59% en 2009, [7] al 70% en 2016. [8] A partir de En 2011, quedó claro que los pacientes con LMC tienen la misma o casi la misma esperanza de vida que la población general. [9]
Tumores del estroma gastrointestinal
La FDA otorgó por primera vez la aprobación para pacientes con GIST avanzado en 2002. El 1 de febrero de 2012, se aprobó el uso de imatinib después de la extirpación quirúrgica de tumores positivos para KIT para ayudar a prevenir la recurrencia. [10] El fármaco también está aprobado en GIST positivos para KIT irresecables. [6]
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)
La FDA otorgó la aprobación para el tratamiento de pacientes con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) en 2006. [5] Específicamente pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) irresecable, recurrente y / o metastásico . Antes de la aprobación, se consideró que el DFSP no respondía a los tratamientos de quimioterapia .
Otro
La FDA ha aprobado el uso de imatinib en adultos con leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph +) recidivante o refractaria , enfermedades mielodisplásicas / mieloproliferativas asociadas con reordenamientos del gen del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas , mastocitosis sistémica agresiva sin D816V c- Mutación KIT, síndrome hipereosinofílico y / o leucemia eosinofílica crónica que tienen la quinasa de fusión FIP1L1- PDGFRα (deleción del alelo CHIC2) o la quinasa de fusión FIP1L1-PDGFRα negativa o desconocida, irresecable, recurrente y / o dermatofibrosarcoma protuberante metastásico. [6] El 25 de enero de 2013, se aprobó el uso de Gleevec en niños con LLA Ph +. [11]
Para el tratamiento de los neurofibromas plexiformes progresivos asociados con la neurofibromatosis tipo I , las primeras investigaciones han mostrado potencial para usar las propiedades bloqueantes de la tirosina quinasa c-KIT de imatinib. [12] [13] [14] [15]
Contraindicaciones y precauciones.
La única contraindicación conocida de imatinib es la hipersensibilidad a imatinib. [16] Las precauciones incluyen: [17]
- Deterioro hepático
- Riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva grave o disfunción ventricular izquierda, especialmente en pacientes con comorbilidades
- Embarazo, riesgo de toxicidad embriofetal
- Riesgo de retención de líquidos.
- Riesgo de retraso del crecimiento en niños o adolescentes
Efectos secundarios
Los efectos secundarios más comunes incluyen náuseas, vómitos, diarrea, dolores de cabeza, dolores / calambres en las piernas, retención de líquidos, alteraciones visuales, sarpullido con picazón, disminución de la resistencia a las infecciones, hematomas o sangrado, pérdida de apetito; [18] aumento de peso, reducción del número de células sanguíneas ( neutropenia , trombocitopenia , anemia ) y edema . [19] Aunque es poco común, también se ha informado la restauración del color del cabello. [20] [21] La insuficiencia cardíaca congestiva grave es un efecto secundario poco común pero reconocido del imatinib y los ratones tratados con grandes dosis de imatinib muestran daño tóxico en el miocardio . [22]
Si el imatinib se usa en niños prepúberes, puede retrasar el crecimiento normal, aunque una proporción experimentará un crecimiento de recuperación durante la pubertad . [23]
Sobredosis
La experiencia médica con la sobredosis de imatinib es limitada. [24] El tratamiento es de apoyo. [24] El imatinib se une en gran medida a las proteínas plasmáticas: [24] es poco probable que la diálisis sea útil para eliminar el imatinib.
Interacciones
Se desaconseja su uso en personas con inhibidores potentes del CYP3A4 como claritromicina , cloranfenicol , ketoconazol , ritonavir y nefazodona debido a su dependencia del CYP3A4 para el metabolismo. [17] Asimismo, es un inhibidor de CYP3A4 , CYP2D6 y CYP2C9 y, por tanto, el tratamiento concomitante con sustratos de cualquiera de estas enzimas puede aumentar las concentraciones plasmáticas de dichos fármacos. [17] Dado que el imatinib se metaboliza principalmente a través de la enzima hepática CYP3A4, las sustancias que influyen en la actividad de esta enzima modifican la concentración plasmática del fármaco. Un ejemplo de un fármaco que aumenta la actividad del imatinib y, por lo tanto, los efectos secundarios al bloquear el CYP3A4 es el ketoconazol . Lo mismo podría ocurrir con el itraconazol , la claritromicina , el jugo de toronja , entre otros. Por el contrario, los inductores de CYP3A4, como la rifampicina y la hierba de San Juan, reducen la actividad del fármaco, con el riesgo de que falle la terapia. Imatinib también actúa como inhibidor de CYP3A4, 2C9 y 2D6, aumentando las concentraciones plasmáticas de varios otros fármacos como simvastatina , ciclosporina , pimozida , warfarina , metoprolol y posiblemente paracetamol . El fármaco también reduce los niveles plasmáticos de levotiroxina a través de un mecanismo desconocido. [19]
Al igual que con otros inmunosupresores, la aplicación de vacunas vivas está contraindicada porque los microorganismos de la vacuna podrían multiplicarse e infectar al paciente. Inactivada y toxoide vacunas no tienen este riesgo, pero pueden no ser efectivo con la terapia con imatinib. [25]
Farmacología
Mecanismo de acción
Imatinib | |
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Mecanismo de la droga | |
Uso terapéutico | leucemia mielógena crónica |
Objetivo biológico | ABL , c-kit , PDGF-R |
Mecanismo de acción | Inhibidor de tirosina quinasa |
enlaces externos | |
Código ATC | L01 XE01 |
Identificación del ligando PDB | STI: PDBe , RCSB PDB |
LIGPLOT | 1iep |
Imatinib es un derivado de 2- fenil amino pirimidina que funciona como un inhibidor específico de varias enzimas tirosina quinasas. Ocupa el sitio activo de los conocimientos tradicionales , lo que provoca una disminución de la actividad.
Hay una gran cantidad de enzimas TK en el cuerpo, incluido el receptor de insulina . Imatinib es específico para el dominio TK en abl (el protooncogén de Abelson), c-kit y PDGF-R ( receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas ).
En la leucemia mielógena crónica , el cromosoma Filadelfia conduce a una proteína de fusión de abl con bcr ( región de clúster de ruptura ), denominada bcr-abl . Como ahora es una tirosina quinasa constitutivamente activa , el imatinib se usa para disminuir la actividad de bcr-abl .
Los sitios activos de tirosina quinasas tienen cada uno un sitio de unión para ATP . La actividad enzimática catalizada por una tirosina quinasa es la transferencia del fosfato terminal del ATP a los residuos de tirosina en sus sustratos , un proceso conocido como fosforilación de proteína tirosina . Imatinib actúa uniéndose cerca del sitio de unión de ATP de bcr-abl , bloqueándolo en una conformación cerrada o autoinhibida y, por tanto, inhibiendo la actividad enzimática de la proteína de forma semicompetitiva . [27] Este hecho explica por qué muchas mutaciones de BCR-ABL pueden causar resistencia al imatinib al cambiar su equilibrio hacia la conformación abierta o activa. [28]
Imatinib es bastante selectivo para bcr-abl , aunque también inhibe otras dianas mencionadas anteriormente (c-kit y PDGF-R), así como las tirosina quinasas ABL2 (ARG) y DDR1 y NQO2, una oxidorreductasa. [29] Imatinib también inhibe la proteína abl de las células no cancerosas, pero estas células normalmente tienen tirosina quinasas redundantes adicionales, lo que les permite continuar funcionando incluso si se inhibe la tirosina quinasa abl . Sin embargo, algunas células tumorales dependen de bcr-abl . [30] La inhibición de la tirosina quinasa bcr-abl también estimula su entrada al núcleo, donde no puede realizar ninguna de sus funciones antiapoptópicas normales , lo que conduce a la muerte de las células tumorales. [31]
Otras vías afectadas
La vía Bcr-Abl tiene muchas vías descendentes que incluyen [32]
- la vía Ras / MapK , que conduce a una mayor proliferación debido a un mayor crecimiento celular independiente del factor de crecimiento.
- También afecta la vía Src / Pax / Fak / Rac . Esto afecta al citoesqueleto, lo que conduce a un aumento de la motilidad celular y una disminución de la adhesión.
- La vía PI / PI3K / AKT / BCL-2 también se ve afectada. BCL-2 es responsable de mantener estables las mitocondrias; esto suprime la muerte celular por apoptosis y aumenta la supervivencia.
- La última vía a la que afecta Bcr-Abl es la vía JAK / STAT , que es responsable de la proliferación. [32]
Farmacocinética
Imatinib se absorbe rápidamente cuando se administra por vía oral y es altamente biodisponible : el 98% de una dosis oral llega al torrente sanguíneo. El metabolismo de imatinib ocurre en el hígado y está mediado por varias isoenzimas del sistema del citocromo P450 , que incluyen CYP3A4 y, en menor medida, CYP1A2 , CYP2D6 , CYP2C9 y CYP2C19 . El principal metabolito , el derivado de piperazina N- desmetilado , también es activo. La principal vía de eliminación es la bilis y las heces; sólo una pequeña porción del fármaco se excreta en la orina. La mayor parte del imatinib se elimina como metabolitos; solo el 25% se elimina sin cambios. Las vidas medias de imatinib y su principal metabolito son de 18 hy 40 h, respectivamente. Bloquea la actividad de la tirosina quinasa citoplásmica de Abelson (ABL), c-Kit y el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR). Como inhibidor de PDGFR, el mesilato de imatinib parece tener utilidad en el tratamiento de una variedad de enfermedades dermatológicas. Se ha informado que imatinib es un tratamiento eficaz para la enfermedad de los mastocitos FIP1L1-PDGFRalpha + , el síndrome hipereosinofílico y el dermatofibrosarcoma protuberans . [33]
Química
Síntesis
Historia
Imatinib fue inventado a finales de la década de 1990 por científicos de Ciba-Geigy (que se fusionó con Sandoz en 1996 para convertirse en Novartis ), en un equipo dirigido por el bioquímico británico Nicholas Lydon y que incluía a Elisabeth Buchdunger y Jürg Zimmermann, [34] y su uso. para tratar la LMC fue dirigido por el oncólogo Brian Druker de la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón (OHSU). [35] Otras contribuciones importantes al desarrollo del imatinib fueron realizadas por Carlo Gambacorti-Passerini , médico, científico y hematólogo de la Universidad de Milano Bicocca , Italia, John Goldman en el Hammersmith Hospital de Londres, y más tarde por Charles Sawyers del Memorial Sloan. Kettering Cancer Center en Nueva York. [35] [36]
Imatinib se desarrolló mediante un diseño farmacológico racional . Después de que se descubrieron la mutación del cromosoma Filadelfia y la proteína bcr-abl hiperactiva , los investigadores examinaron bibliotecas químicas para encontrar un fármaco que inhibiera esa proteína. Con un cribado de alto rendimiento , identificaron 2-fenilaminopirimidina. Luego, este compuesto principal se probó y se modificó mediante la introducción de grupos metilo y benzamida para darle propiedades de unión mejoradas, lo que resultó en imatinib. [37]
Cuando Novartis probó el imatinib en ratas, ratones, conejos, perros y monos en 1996, se descubrió que tenía varios efectos tóxicos; en particular, los resultados que indican daño hepático en perros casi detuvieron por completo el desarrollo del fármaco. Sin embargo, los resultados favorables en estudios con monos y células humanas in vitro permitieron que las pruebas continuaran en humanos. [38] [39] [40]
El primer ensayo clínico de Gleevec tuvo lugar en 1998, después de que Novartis sintetizara a regañadientes y liberara unos pocos gramos del fármaco para Druker, lo suficiente para que él realizara un ensayo con un centenar de pacientes. [41] El fármaco recibió la aprobación de la FDA en mayo de 2001, sólo dos años y medio después de que se presentó la nueva solicitud de fármaco. [34] [42] El mismo mes apareció en la portada de la revista TIME como una "bala" para ser utilizada contra el cáncer. Druker, Lydon y Sawyers recibieron el Premio de Investigación Médica Clínica Lasker-DeBakey en 2009 por "convertir un cáncer fatal en una condición crónica manejable". [35]
Durante la revisión de la FDA, el nombre comercial del medicamento para el mercado estadounidense se cambió de "Glivec" a "Gleevec" a pedido de la FDA, para evitar confusiones con Glyset , un medicamento para la diabetes. [43] [44] [45]
Se presentó una solicitud de patente suiza sobre imatinib y diversas sales en abril de 1992, que luego se presentó en la UE, los EE. UU. Y otros países en marzo y abril de 1993. [46] [47] y en 1996 la patente estadounidense y europea Las oficinas emitieron patentes que incluían a Jürg Zimmermann como inventor. [46] [48]
En julio de 1997, Novartis presentó una nueva solicitud de patente en Suiza en la forma cristalina beta de imatinib mesilato (mesilato sal de imatinib). La "forma cristalina beta" de la molécula es un polimorfo específico del mesilato de imatinib; una forma específica en que las moléculas individuales se agrupan para formar un sólido. Esta es la forma real de la droga vendida como Gleevec / Glivec; una sal (mesilato de imatinib) en contraposición a una base libre, y la forma cristalina beta en contraposición a la alfa u otra forma. [49] : 3 y 4 En 1998, Novartis presentó solicitudes de patente internacionales reclamando prioridad sobre la presentación de 1997. [50] [51] En 2005 se concedió una patente estadounidense. [52]
sociedad y Cultura
Ciencias económicas
En 2013, más de 100 especialistas en cáncer publicaron una carta en Blood diciendo que los precios de muchos medicamentos nuevos contra el cáncer, incluido el imatinib, son tan altos que las personas en los Estados Unidos no pueden pagarlos, y que el nivel de precios y ganancias , era tan alto como para ser inmoral. Los firmantes de la carta incluyeron a Brian Druker, Carlo Gambacorti-Passerini y John Goldman, desarrolladores de imatinib. [53] [54] Escribieron que en 2001, el imatinib tenía un precio de $ 30,000 (equivalente a $ 43,847 en 2020) al año, que se basaba en el precio del interferón , entonces el tratamiento estándar, y que a este precio Novartis habría recuperado sus costos iniciales de desarrollo en dos años. Escribieron que después de convertirse inesperadamente en un éxito de taquilla, Novartis aumentó el precio a $ 92,000 (equivalente a $ 103,708 en 2020) por año en 2012, con ingresos anuales de $ 4,7 mil millones. Otros médicos se han quejado del costo. [55] [56] [57]
El propio Druker, que dirigió los estudios clínicos, nunca obtuvo una patente y nunca ganó dinero con ella. [58]
Para 2016, el precio mayorista promedio había aumentado a $ 120,000 (equivalente a $ 129,401 en 2020) al año, según un análisis preparado para The Washington Post por Stacie Dusetzina de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill . Cuando los medicamentos competitivos salieron al mercado, se vendieron a un precio más alto para reflejar la población más pequeña, [ aclaración necesaria ] y Novartis elevó el precio de Gleevec para igualarlos. [59]
Un análisis económico de 2012 financiado por Bristol-Myers Squibb estimó que el descubrimiento y desarrollo de imatinib y medicamentos relacionados había creado $ 143 mil millones en valor social a un costo para los consumidores de aproximadamente $ 14 mil millones. La cifra de $ 143 mil millones se basó en una ventaja de supervivencia estimada de 7,5 a 17,5 años conferida por el tratamiento con imatinib, e incluyó el valor (con un descuento del 3% anual) de los beneficios continuos para la sociedad después de la expiración de la patente de imatinib. [60]
Los precios de una pastilla de 100 mg de Gleevec a nivel internacional oscilan entre $ 20 y $ 30, [61] aunque el imatinib genérico es más barato, tan bajo como $ 2 por pastilla. [62]
Controversias
Litigio de patentes en India
Novartis libró una controvertida batalla de siete años para patentar Gleevec en India y llevó el caso hasta la Corte Suprema de India . La solicitud de patente en el centro del caso fue presentada por Novartis en India en 1998, después de que India accediera a ingresar a la Organización Mundial del Comercio y cumplir con las normas mundiales de propiedad intelectual en virtud del acuerdo ADPIC . Como parte de este acuerdo, India realizó cambios en su ley de patentes, el mayor de los cuales fue que antes de estos cambios, las patentes de productos no estaban permitidas, mientras que después sí, aunque con restricciones. Estos cambios entraron en vigor en 2005, por lo que la solicitud de patente de Novartis esperó en un "buzón" con otros hasta entonces, según los procedimientos que la India instituyó para gestionar la transición. India también aprobó ciertas enmiendas a su ley de patentes en 2005, justo antes de que las leyes entraran en vigor. [63] [64]
La solicitud de patente [51] [65] según la forma final de Gleevec (la forma cristalina beta de imatinib mesilato ). [66] : 3 En 1993, durante el tiempo en que India no permitió patentes de productos, Novartis había patentado imatinib, con sales vagamente especificadas, en muchos países, pero no pudo patentarlo en India. [46] [48] Las diferencias clave entre las dos solicitudes de patente fueron que la solicitud de patente de 1998 especificaba el contraión (Gleevec es una sal específica: mesilato de imatinib), mientras que la solicitud de patente de 1993 no reivindica ninguna sal específica ni menciona el mesilato, y la solicitud de patente de 1998 especificó la forma sólida de Gleevec, la forma en que las moléculas individuales se empaquetan juntas en un sólido cuando se fabrica el medicamento en sí (esto es independiente de los procesos mediante los cuales el medicamento en sí se formula en píldoras o cápsulas), mientras que el La solicitud de patente de 1993 no lo hizo. La forma sólida del mesilato de imatinib en Gleevec es beta cristalina. [67]
Según lo dispuesto en el acuerdo ADPIC, Novartis solicitó derechos exclusivos de comercialización (EMR) para Gleevec de la Oficina de Patentes de la India y la EMR se concedió en noviembre de 2003. [68] Novartis utilizó el EMR para obtener pedidos contra algunos fabricantes de genéricos que habían ya lanzó Gleevec en India. [69] [70]
Cuando comenzó el examen de la solicitud de patente de Novartis en 2005, fue atacada de inmediato por oposiciones iniciadas por compañías genéricas que ya estaban vendiendo Gleevec en India y por grupos de defensa. La solicitud fue rechazada por la oficina de patentes y por una junta de apelación. La base clave para el rechazo fue la parte de la ley de patentes de la India que se creó mediante una enmienda en 2005, que describe la patentabilidad de nuevos usos para medicamentos conocidos y modificaciones de medicamentos conocidos. Esa sección, 3d, especificaba que tales invenciones son patentables sólo si "difieren significativamente en sus propiedades con respecto a la eficacia". [69] [71] En un momento dado, Novartis acudió a los tribunales para intentar invalidar la Sección 3d; argumentó que la disposición era inconstitucionalmente vaga y que violaba los ADPIC. Novartis perdió ese caso y no apeló. [72] Novartis sí apeló el rechazo de la oficina de patentes ante el Tribunal Supremo de la India, que tomó el caso.
El caso de la Corte Suprema dependió de la interpretación de la Sección 3d. La Corte Suprema emitió su decisión en 2013, dictaminando que la sustancia que Novartis buscaba patentar era de hecho una modificación de un medicamento conocido (la forma cruda de imatinib, que se reveló públicamente en la solicitud de patente de 1993 y en artículos científicos), que Novartis no presentó pruebas de una diferencia en la eficacia terapéutica entre la forma final de Gleevec y la forma cruda de imatinib y, por lo tanto, la solicitud de patente fue rechazada debidamente por la oficina de patentes y los tribunales inferiores. [73]
Investigar
Un estudio demostró que el mesilato de imatinib era eficaz en pacientes con mastocitosis sistémica , incluidos aquellos que tenían la mutación D816V en c-KIT. [74] Sin embargo, dado que imatinib se une a tirosina quinasas cuando están en la configuración inactiva y el mutante D816V de c-KIT es constitutivamente activo, imatinib no inhibe la actividad quinasa del mutante D816V de c-KIT. Sin embargo, la experiencia ha demostrado que el imatinib es mucho menos eficaz en pacientes con esta mutación, y los pacientes con la mutación comprenden casi el 90% de los casos de mastocitosis.
Inicialmente se pensó que imatinib tenía un papel potencial en el tratamiento de la hipertensión pulmonar . Se demostró que reduce tanto la hipertrofia del músculo liso como la hiperplasia de la vasculatura pulmonar en una variedad de procesos patológicos, incluida la hipertensión portopulmonar. [75] Sin embargo, un ensayo a largo plazo de Imatinib en personas con hipertensión arterial pulmonar no tuvo éxito y fueron frecuentes los eventos adversos graves e inesperados. Estos incluyeron 6 hematomas subdurales y 17 muertes durante o dentro de los 30 días posteriores al final del estudio. [76]
En la esclerosis sistémica , el fármaco ha sido probado para su uso potencial para ralentizar la fibrosis pulmonar . En entornos de laboratorio, el imatinib se utiliza como agente experimental para suprimir el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) al inhibir su receptor (PDGF-Rβ). Uno de sus efectos es retrasar la aterosclerosis en ratones sin [77] o con diabetes . [78]
Los estudios en animales con ratones han sugerido que el imatinib y los medicamentos relacionados pueden ser útiles en el tratamiento de la viruela , en caso de que ocurra un brote. [79]
Los estudios in vitro identificaron que una versión modificada de imatinib puede unirse a la proteína activadora de gamma-secretasa ( GSAP ). GSAP aumenta selectivamente la producción y acumulación deplacas beta-amiloides neurotóxicas, lo que sugiere que las moléculas que se dirigen a GSAP y pueden atravesar la barrera hematoencefálica son agentes terapéuticos potenciales para tratar la enfermedad de Alzheimer . [80] Otro estudio sugiere que es posible que el imatinib no necesite cruzar la barrera hematoencefálica para ser eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, ya que la investigación indica que la producción de beta-amiloide puede comenzar en el hígado. Las pruebas en ratones indican que el imatinib es eficaz para reducir el beta-amiloide en el cerebro. [81] No se sabe si la reducción de beta-amiloide es una forma viable de tratar la enfermedad de Alzheimer, ya que se ha demostrado que una vacuna anti-beta-amiloide limpia el cerebro de placas sin tener ningún efecto sobre los síntomas de Alzheimer. [82]
Una formulación de imatinib con una ciclodextrina (Captisol) como vehículo para superar la barrera hematoencefálica también se encuentra actualmente [ ¿cuándo? ] considerado como un fármaco experimental para reducir y revertir la tolerancia a los opioides. [ cita médica necesaria ] Imatinib ha mostrado una reversión de la tolerancia en ratas. [83] Imatinib es un fármaco experimental para el tratamiento del tumor desmoide o la fibromatosis agresiva . [ cita médica necesaria ]
Ver también
- Inhibidor de tirosina quinasa Bcr-Abl
- Historia de la quimioterapia contra el cáncer
Referencias
- ^ a b "Uso de Imatinib (Gleevec) durante el embarazo" . Drugs.com . 27 de agosto de 2018 . Consultado el 16 de febrero de 2020 .
- ^ a b c d e f g h yo j "Mesilato de Imatinib" . La Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos del Sistema de Salud. Archivado desde el original el 16 de enero de 2017 . Consultado el 8 de enero de 2017 .
- ^ Organización Mundial de la Salud (2019). Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: 21a lista 2019 . Ginebra: Organización Mundial de la Salud. hdl : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Licencia: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ "Imatinib genérico de Oxford Pharmacy Store: Oxford Pharmacy Store" . oxfordpharmacystore.co.uk . Archivado desde el original el 2 de abril de 2017 . Consultado el 1 de abril de 2017 .
- ^ a b "Gleevec obtiene la aprobación simultánea de la FDA para cinco trastornos raros que amenazan la vida" . Cancer Network . 1 de noviembre de 2006 . Consultado el 10 de junio de 2020 .
- ^ a b c "Aspectos destacados de la FDA e información de prescripción para Gleevec (mesilato de imatinib)" (PDF) . Archivado (PDF) desde el original el 13 de septiembre de 2014.
- ^ "Leucemia - mieloide crónica - LMC: estadísticas | Cancer.Net" . 26 de junio de 2012. Archivado desde el original el 12 de noviembre de 2014.
- ^ "Datos de estadísticas de cáncer: leucemia - leucemia mieloide crónica (CML)" . Cancer.gov . Consultado el 17 de abril de 2020 .
- ^ Gambacorti-Passerini C, Antolini L, Mahon FX, et al. (Marzo de 2011). "Evaluación multicéntrica independiente de resultados en pacientes con leucemia mieloide crónica tratados con imatinib" . J. Natl. Cancer Inst . 103 (7): 553–561. doi : 10.1093 / jnci / djr060 . PMID 21422402 .
- ^ "El uso prolongado de Imatinib en pacientes con GIST conduce a la nueva aprobación de la FDA" . Archivado desde el original el 4 de febrero de 2012.
- ^ "La FDA aprueba Gleevec para niños con leucemia linfoblástica aguda" . Comunicado de prensa de la FDA . Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. 25 de enero de 2013. Archivado desde el original el 10 de marzo de 2013 . Consultado el 3 de abril de 2013 .
- ^ Yang FC, Ingram DA, Chen S, Zhu Y, Yuan J, Li X, Yang X, Knowles S, Horn W, Li Y, Zhang S, Yang Y, Vakili ST, Yu M, Burns D, Robertson K, Hutchins G , Parada LF, Clapp DW (octubre de 2008). "Los tumores dependientes de Nf1 requieren un microambiente que contenga médula ósea dependiente de Nf1 + / - y c-kit" . Celular . 135 (3): 437–48. doi : 10.1016 / j.cell.2008.08.041 . PMC 2788814 . PMID 18984156 . Resumen de Lay - Science Daily .
- ^ "Prueba de Gleevec NF1" . Nfcure.org. Archivado desde el original el 20 de abril de 2012 . Consultado el 3 de abril de 2013 .
- ^ "GIST en Neurofibromatosis 1" . Gistsupport.org. 14 de mayo de 2010. Archivado desde el original el 29 de marzo de 2013 . Consultado el 3 de abril de 2013 .
- ^ " " Estudio piloto de mesilato de Gleevec / Imatinib (STI-571, NSC 716051) en paciente con neurofibromatosis (NF1) con neurofibromas plexiformes (0908-09) "(suspendido)" . Clinicaltrials.gov. Archivado desde el original el 3 de julio de 2013 . Consultado el 3 de abril de 2013 .
- ^ "Tabletas Glivec - Resumen de las características del producto (RCP)" . Compendio electrónico de medicamentos . Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Archivado desde el original, el 1 de febrero de 2014.
- ^ a b c "Dosificación de Gleevec (imatinib), indicaciones, interacciones, efectos adversos y más" . Referencia de Medscape . WebMD. Archivado desde el original el 3 de enero de 2014 . Consultado el 24 de enero de 2014 .
- ^ "Imatinib" . Soporte de cáncer de Macmillan . Archivado desde el original el 22 de noviembre de 2012 . Consultado el 26 de diciembre de 2012 .
- ^ a b Haberfeld, H, ed. (2009). Austria-Codex (en alemán) (2009/2010 ed.). Viena: Österreichischer Apothekerverlag. ISBN 978-3-85200-196-8.
- ^ Altman, Lawrence K. (8 de agosto de 2002). "Efecto secundario de la droga de leucemia: color devuelto a las canas" . The New York Times . Archivado desde el original el 8 de diciembre de 2015 . Consultado el 5 de diciembre de 2015 .
En un efecto secundario desconcertante e intrigante, un nuevo medicamento contra la leucemia ha oscurecido las canas de algunos pacientes, informaron ayer médicos franceses.
- ^ "Medicamento contra el cáncer restaura el color del cabello" . BBC News Online . 8 de agosto de 2002. Archivado desde el original el 26 de septiembre de 2015 . Consultado el 5 de diciembre de 2015 .
Se ha descubierto que un fármaco desarrollado para tratar la leucemia tiene un efecto secundario sorprendente: parece capaz de restaurar el color de las canas.
- ^ Kerkelä R, Grazette L, Yacobi R, Iliescu C, Patten R, Beahm C, Walters B, Shevtsov S, Pesant S, Clubb FJ, Rosenzweig A, Salomon RN, Van Etten RA, Alroy J, Durand JB, Force T (agosto 2006). "Cardiotoxicidad del agente terapéutico contra el cáncer mesilato de imatinib" . Nat. Med . 12 (8): 908–16. doi : 10,1038 / nm1446 . PMID 16862153 . S2CID 9385835 .
- ^ Shima H, Tokuyama M, Tanizawa A, Tono C, Hamamoto K, Muramatsu H, Watanabe A, Hotta N, Ito M, Kurosawa H, Kato K, Tsurusawa M, Horibe K, Shimada H (octubre de 2011). "Impacto distintivo de imatinib en el crecimiento en las edades prepúberes y púberes de los niños con leucemia mieloide crónica". J. Pediatr . 159 (4): 676–81. doi : 10.1016 / j.jpeds.2011.03.046 . PMID 21592517 .
- ^ a b c "Glivec (imatinib)" (PDF) . Servicios de comercio electrónico de TGA . Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd. 21 de agosto de 2013. Archivado desde el original el 12 de enero de 2017 . Consultado el 24 de enero de 2014 .
- ^ Klopp, T, ed. (2010). Arzneimittel-Interaktionen (en alemán) (ed. 2010/2011). Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Información. ISBN 978-3-85200-207-1.
- ^ PDB : 1IEP ; Nagar B, Bornmann WG, Pellicena P, Schindler T, Veach DR, Miller WT, Clarkson B, Kuriyan J (agosto de 2002). "Estructuras cristalinas del dominio quinasa de c-Abl en complejo con los inhibidores de molécula pequeña PD173955 e imatinib (STI-571)" (PDF) . Cancer Res . 62 (15): 4236–43. PMID 12154025 .
- ^ Takimoto CH, Calvo E. "Principios de farmacoterapia oncológica" Archivado el 15 de mayo de 2009 en Wayback Machine en Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach Archivado el 4 de octubre de 2013 en Wayback Machine . 11 ed. 2008.
- ^ Gambacorti-Passerini CB, Gunby RH, Piazza R, Galietta A, Rostagno R, Scapozza L (febrero de 2003). "Mecanismos moleculares de resistencia a imatinib en leucemias positivas al cromosoma Filadelfia". Lancet Oncol . 4 (2): 75–85. doi : 10.1016 / S1470-2045 (03) 00979-3 . PMID 12573349 .
- ^ Hantschel, Oliver; Rix, Uwe; Superti-Furga, Giulio (1 de enero de 2008). "Espectro objetivo de los inhibidores de BCR-ABL imatinib, nilotinib y dasatinib". Leucemia y linfoma . 49 (4): 615–619. doi : 10.1080 / 10428190801896103 . ISSN 1042-8194 . PMID 18398720 . S2CID 33895941 .
- ^ Deininger MW, Druker BJ (septiembre de 2003). "Terapia dirigida específica de la leucemia mielógena crónica con imatinib" . Pharmacol. Rev . 55 (3): 401–23. doi : 10.1124 / pr.55.3.4 . PMID 12869662 . S2CID 8620208 .
- ^ Vigneri P, Wang JY (febrero de 2001). "Inducción de apoptosis en células de leucemia mielógena crónica mediante atrapamiento nuclear de tirosina quinasa BCR-ABL". Nat. Med . 7 (2): 228–34. doi : 10.1038 / 84683 . PMID 11175855 . S2CID 40934433 .
- ^ a b Weisberg E, Manley PW, Cowan-Jacob SW, Hochhaus A, Griffin JD (mayo de 2007). "Inhibidores de segunda generación de BCR-ABL para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica resistente a imatinib". Nature Reviews Cancer . 7 (5): 345–56. doi : 10.1038 / nrc2126 . PMID 17457302 . S2CID 20640317 .
- ^ Scheinfeld N, Schienfeld N (febrero de 2006). "Una revisión completa del mesilato de imatinib (Gleevec) para enfermedades dermatológicas". J Drugs Dermatol . 5 (2): 117-22. PMID 16485879 .
- ^ a b Staff, Innovation.org (un proyecto de Pharmaceutical Research and Manufacturers of America) La historia de Gleevec Archivado el 21 de octubre de 2013 en Wayback Machine
- ^ a b c Dreifus, Claudia (2 de noviembre de 2009). "Investigador detrás de la droga Gleevec" . The New York Times . Archivado desde el original el 14 de enero de 2014 . Consultado el 16 de febrero de 2020 .
- ^ Gambacorti-Passerini C (junio de 2008). "Parte I: Hitos en la medicina personalizada - imatinib". Lancet Oncology . 9 (6): 600. doi : 10.1016 / S1470-2045 (08) 70152-9 . PMID 18510992 .
- ^ Druker BJ, Lydon NB (enero de 2000). "Lecciones aprendidas del desarrollo de un inhibidor de tirosina quinasa abl para la leucemia mielógena crónica" . J. Clin. Invertir . 105 (1): 3–7. doi : 10.1172 / JCI9083 . PMC 382593 . PMID 10619854 .
- ^ Pippin, JJ (2012). "Investigación animal en ciencias médicas: buscando una convergencia de ciencia, medicina y derecho animal" . S. Tex. L. Rev . 54 : 469. Archivado desde el original el 18 de septiembre de 2017..
- ^ Monmaney, Terence (3 de diciembre de 1999). "Un triunfo en la guerra contra el cáncer" . Smithsonian . Consultado el 16 de enero de 2017 .
- ^ Li, JJ (2015). Medicamentos principales: historia, farmacología, síntesis . Prensa de la Universidad de Oxford. pag. 81. ISBN 978-0-19-936259-2. Archivado desde el original el 18 de septiembre de 2017.
- ^ Siddhartha, Mukherjee (2010). El emperador de todas las enfermedades . Nueva York, NY: Scribner. págs. 436 . ISBN 978-1-4391-0795-9.
- ^ Comunicado de prensa de Novartis, 10 de mayo de 2001. La FDA aprueba el exclusivo medicamento contra el cáncer Glivec de Novartis
- ^ Cohen MH y col. Resumen de aprobación de las cápsulas de mesilato de imatinib en el tratamiento de la leucemia mielógena crónica Archivado el 19 de julio de 2012 en Wayback Machine Clin Cancer Res. Mayo de 2002 8; 935
- ^ Margot J. Fromer para Oncology Times. Diciembre de 2002. ¿Qué hay en un nombre? Mucho cuando se trata de marketing y venta de nuevos medicamentos contra el cáncer Archivado el 21 de octubre de 2013 en Wayback Machine.
- ^ Comunicado de prensa de Novartis. 30 de abril de 2001 Novartis Oncology cambia el nombre comercial del agente en investigación Glivec a Gleevec en los Estados Unidos
- ^ a b c Patente de EE. UU. 5.521.184
- ^ "Familia de patentes de Imatinib" . Espacenet. 1996 . Consultado el 23 de julio de 2014 .
- ^ a b EP 0564409
- ^ Personal, Agencia Europea de Medicamentos, 2004. Discusión científica EMEA de Glivec Archivado el 5 de noviembre de 2014 en Wayback Machine.
- ^ Nota: La solicitud de patente india, que se convirtió en objeto de un litigio en la India que reunió a mucha prensa, no parece estar disponible públicamente. Sin embargo, según los documentos presentados en el curso de ese litigio, archivados el 16 de julio de 2015 en Wayback Machine (página 27), "la solicitud del apelante en virtud del PCT se refería sustancialmente a la misma invención que se había presentado en la India".
- ^ a b WO 9903854
- ^ Patente de EE. UU. 6,894,051
- ^ Expertos en leucemia mieloide crónica (mayo de 2013). "El precio de los medicamentos para la leucemia mieloide crónica (LMC) es un reflejo de los precios insostenibles de los medicamentos contra el cáncer: desde la perspectiva de un gran grupo de expertos en LMC" . Sangre . 121 (22): 4439–42. doi : 10.1182 / sangre-2013-03-490003 . PMC 4190613 . PMID 23620577 . Archivado desde el original el 26 de marzo de 2014.
- ^ Pollack, Andrew (25 de abril de 2013). "Los médicos denuncian los precios de los medicamentos contra el cáncer de $ 100.000 al año" . The New York Times . Archivado desde el original el 21 de febrero de 2017 . Consultado el 16 de febrero de 2020 .
- ^ Schiffer CA (julio de 2007). "Inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL para la leucemia mielógena crónica". N. Engl. J. Med . 357 (3): 258–65. doi : 10.1056 / NEJMct071828 . PMID 17634461 .
- ^ Pollack, Andrew (14 de abril de 2009). "Como las píldoras tratan el cáncer, el seguro se queda atrás" . The New York Times . Archivado desde el original el 2 de noviembre de 2014 . Consultado el 16 de febrero de 2020 .
- ^ Brody, Jane E. (18 de enero de 2010). "Viviendo con un cáncer de sangre anteriormente fatal" . The New York Times . Archivado desde el original el 9 de febrero de 2017 . Consultado el 16 de febrero de 2020 .
- ^ Rosenthal, Elisabeth (21 de junio de 2018). "Por qué la competencia no hará bajar los precios de los medicamentos" . The New York Times . Consultado el 16 de febrero de 2020 .
- ^ "Este medicamento está desafiando una forma rara de leucemia, y cada vez es más caro" . The Washington Post . 9 de marzo de 2016. Archivado desde el original el 10 de marzo de 2016 . Consultado el 10 de marzo de 2016 .
- ^ Yin W, Penrod JR, Maclean R, Lakdawalla DN, Philipson T (noviembre de 2012). "Valor de las ganancias de supervivencia en la leucemia mieloide crónica" . Soy J Manag Care . 18 (Suplemento 11): S257–64. PMID 23327457 . Archivado desde el original el 24 de julio de 2015.
- ^ Junta de revisión de medicina patentada (Canadá). Archivado el 6 de julio de 2011 en elInforme Wayback Machine sobre nuevos medicamentos patentados: Gleevec.
- ^ "pharmacychecker.com" . pharmacychecker.com. Archivado desde el original el 2 de febrero de 2014 . Consultado el 3 de abril de 2013 .
- ^ Harris, Gardiner; Thomas, Katie (1 de abril de 2013). "Drogas de bajo costo en países pobres consiguen un impulso en la corte india" . The New York Times . Archivado desde el original el 20 de diciembre de 2014 . Consultado el 16 de febrero de 2020 .
- ^ "El caso de la patente de Novartis: el fallo de la Corte Suprema en pleno" . The New York Times . 1 de abril de 2013 . Consultado el 16 de febrero de 2020 .
- ^ Nota: La solicitud de patente india No 1602 / MAS / 1998 no parece estar disponible públicamente. Sin embargo, según la decisión de la IPAB de 26 de junio de 2009, archivada el 16 de julio de 2015 en Wayback Machine (página 27) que se analiza a continuación, "la solicitud del apelante en virtud del PCT se refería sustancialmente a la misma invención que se había hecho en la India".
- ^ Personal, Agencia Europea de Medicamentos, 2004. Discusión científica EMEA de Glivec Archivado el 5 de noviembre de 2014 en Wayback Machine.
- ^ Decisión de la Corte Suprema de India archivada el 6 de julio de 2013 en lospárrafos 5-6 de Wayback Machine
- ↑ Novartis v UoI, párr. 8–9 Archivado el 6 de julio de 2013 en Wayback Machine.
- ^ a b Shamnad Basheer para Spicy IP 11 de marzo de 2006 Primera oposición al buzón (Gleevec) Decidida en India Archivado el 21 de octubre de 2013 en Wayback Machine.
- ^ R. Jai Krishna y Jeanne Whalen para el Wall Street Journal . 1 de abril de 2013 Novartis pierde la batalla de patentes de Glivec en India Archivado el 29 de mayo de 2016 en Wayback Machine
- ^ Decisión de la Junta de Apelaciones de Propiedad Intelectual de fecha 26 de junio de 2009, p 149 Archivado el 16 de julio de 2015 en Wayback Machine.
- ^ WP No.24759 de 2006 Archivado el 20 de octubre de 2013 en Wayback Machine.
- ^ "La Corte Suprema rechaza la oferta de Novartis para patentar Glivec" . Archivado desde el original el 17 de diciembre de 2013.
- ^ Droogendijk HJ, Kluin-Nelemans HJ, van Doormaal JJ, Oranje AP, van de Loosdrecht AA, van Daele PL (julio de 2006). "Mesilato de imatinib en el tratamiento de la mastocitosis sistémica: un ensayo de fase II" . Cáncer . 107 (2): 345–51. doi : 10.1002 / cncr.21996 . PMID 16779792 . S2CID 41124956 .
- ^ Tapper EB, Knowles D, Heffron T, Lawrence EC, Csete M (junio de 2009). "Hipertensión portopulmonar: imatinib como un tratamiento novedoso y la experiencia de Emory con esta condición". Trasplante. Proc . 41 (5): 1969–71. doi : 10.1016 / j.transproceed.2009.02.100 . PMID 19545770 .
- ^ Frost, Adaani E .; Barst, Robyn J .; Hoeper, Marius M .; Chang, Hyuk-Jae; Frantz, Robert P .; Fukumoto, Yoshihiro; Galié, Nazzareno; Hassoun, Paul M .; Klose, Hans (2015). "Seguridad y eficacia a largo plazo del imatinib en la hipertensión arterial pulmonar" . The Journal of Heart and Lung Transplantation . 34 (11): 1366-1375. doi : 10.1016 / j.healun.2015.05.025 . PMID 26210752 .
- ^ Boucher P, Gotthardt M, Li WP, Anderson RG, Herz J (abril de 2003). "LRP: papel en la integridad de la pared vascular y protección contra la aterosclerosis". Ciencia . 300 (5617): 329–32. Código Bibliográfico : 2003Sci ... 300..329B . doi : 10.1126 / science.1082095 . PMID 12690199 . S2CID 2070128 .
- ^ Lassila M, Allen TJ, Cao Z, Thallas V, Jandeleit-Dahm KA, Candido R, Cooper ME (mayo de 2004). "Imatinib atenúa la aterosclerosis asociada a la diabetes" . Arterioscler. Trombo. Vasc. Biol . 24 (5): 935–42. doi : 10.1161 / 01.ATV.0000124105.39900.db . PMID 14988091 .
- ^ Reeves PM, Bommarius B, Lebeis S, McNulty S, Christensen J, Swimm A, Chahroudi A, Chavan R, Feinberg MB, Veach D, Bornmann W, Sherman M, Kalman D (julio de 2005). "Desactivación de la patogénesis del poxvirus por inhibición de tirosina quinasas de la familia Abl". Nat. Med . 11 (7): 731–9. doi : 10.1038 / nm1265 . PMID 15980865 . S2CID 28325503 .
- ^ He G, Luo W, Li P, Remmers C, Netzer WJ, Hendrick J, Bettayeb K, Flajolet M, Gorelick F, Wennogle LP, Greengard P (septiembre de 2010). "La proteína activadora de gamma-secretasa es una diana terapéutica para la enfermedad de Alzheimer" . Naturaleza . 467 (7311): 95–8. Código Bib : 2010Natur.467 ... 95H . doi : 10.1038 / nature09325 . PMC 2936959 . PMID 20811458 .
- ^ "La enfermedad de Alzheimer puede comenzar en el hígado - Salud - Enfermedad de Alzheimer | NBC News" . NBC News. 8 de marzo de 2011 . Consultado el 6 de enero de 2013 .
- ^ Holmes C, Boche D, Wilkinson D, Yadegarfar G, Hopkins V, Bayer A, Jones RW, Bullock R, Love S, Neal JW, Zotova E, Nicoll JA (julio de 2008). "Efectos a largo plazo de la inmunización Abeta42 en la enfermedad de Alzheimer: seguimiento de un ensayo de fase I aleatorizado, controlado con placebo". Lancet . 372 (9634): 216–23. doi : 10.1016 / S0140-6736 (08) 61075-2 . PMID 18640458 . S2CID 18340153 .
- ^ Eliminación de la tolerancia a la morfina: imatinib reformulado Archivado el 29 de marzo de 2013 en Wayback Machine el 23 de febrero de 2012, 5:00 PST
enlaces externos
- "Imatinib" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Mesilato de imatinib" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Mesilato de imatinib" . Instituto Nacional del Cáncer . 5 de octubre de 2006.