El glucagón es una hormona peptídica producida por las células alfa del páncreas . Aumenta la concentración de glucosa y ácidos grasos en el torrente sanguíneo y se considera la principal hormona catabólica del cuerpo. [3] También se utiliza como medicamento para tratar una serie de problemas de salud. Su efecto es opuesto al de la insulina , que reduce la glucosa extracelular. [4] Se produce a partir de proglucagón , codificado por el gen GCG .
GCG | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | GCG , GLP1, glucagón, GRPP, GLP-1, GLP2 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 138030 HomoloGene : 136497 GeneCards : GCG | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 2: 162,14 - 162,15 Mb | n / A | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [2] | n / A | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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El páncreas libera glucagón cuando la cantidad de glucosa en el torrente sanguíneo es demasiado baja. El glucagón hace que el hígado participe en la glucogenólisis : convierte el glucógeno almacenado en glucosa , que se libera en el torrente sanguíneo. [5] Los niveles altos de glucosa en sangre, por otro lado, estimulan la liberación de insulina. La insulina permite que la glucosa sea absorbida y utilizada por los tejidos insulinodependientes. Por lo tanto, el glucagón y la insulina son parte de un sistema de retroalimentación que mantiene estables los niveles de glucosa en sangre. El glucagón aumenta el gasto energético y se eleva en condiciones de estrés. [6] El glucagón pertenece a la familia de hormonas de la secretina .
Función
El glucagón generalmente eleva la concentración de glucosa en la sangre al promover la gluconeogénesis y la glucogenólisis . [7] El glucagón también disminuye la síntesis de ácidos grasos en el tejido adiposo y el hígado, además de promover la lipólisis en estos tejidos, lo que hace que liberen ácidos grasos en la circulación donde pueden catabolizarse para generar energía en tejidos como el músculo esquelético cuando sea necesario. . [8]
La glucosa se almacena en el hígado en forma de glucógeno polisacárido , que es un glucano (un polímero formado por moléculas de glucosa). Las células del hígado ( hepatocitos ) tienen receptores de glucagón . Cuando el glucagón se une a los receptores de glucagón, las células del hígado convierten el glucógeno en moléculas de glucosa individuales y las liberan en el torrente sanguíneo, en un proceso conocido como glucogenólisis . A medida que estas reservas se agotan, el glucagón estimula al hígado y al riñón a sintetizar glucosa adicional por gluconeogénesis . El glucagón apaga la glucólisis en el hígado, lo que hace que los intermedios glucolíticos sean transportados a la gluconeogénesis.
El glucagón también regula la tasa de producción de glucosa a través de la lipólisis . El glucagón induce la lipólisis en humanos en condiciones de supresión de insulina (como la diabetes mellitus tipo 1 ). [9]
La producción de glucagón parece depender del sistema nervioso central a través de vías aún por definir. En animales invertebrados , se ha informado que la eliminación del tallo ocular afecta la producción de glucagón. La extirpación del pedúnculo ocular en los cangrejos de río jóvenes produce hiperglucemia inducida por glucagón . [10]
Mecanismo de acción
El glucagón se une al receptor de glucagón , un receptor acoplado a proteína G , ubicado en la membrana plasmática de la célula. El cambio de conformación en el receptor activa las proteínas G , una proteína heterotrimérica con subunidades α, β y γ. Cuando la proteína G interactúa con el receptor, sufre un cambio conformacional que resulta en el reemplazo de la molécula de GDP que estaba unida a la subunidad α con una molécula de GTP . [11] Esta sustitución da como resultado la liberación de la subunidad α de las subunidades β y γ. La subunidad alfa activa específicamente la siguiente enzima en la cascada, la adenilato ciclasa .
La adenilato ciclasa fabrica monofosfato de adenosina cíclico (AMP cíclico o AMPc), que activa la proteína quinasa A (proteína quinasa dependiente de AMPc). Esta enzima, a su vez, activa la fosforilasa quinasa , que luego fosforila la glucógeno fosforilasa b (PYG b), convirtiéndola en la forma activa llamada fosforilasa a (PYG a). La fosforilasa a es la enzima responsable de la liberación de glucosa 1-fosfato de los polímeros de glucógeno. Un ejemplo de la vía sería cuando el glucagón se une a una proteína transmembrana. Las proteínas transmembrana interactúan con Gɑβ𝛾. Gɑ se separa de Gβ𝛾 e interactúa con la proteína transmembrana adenilil ciclasa. La adenilil ciclasa cataliza la conversión de ATP en cAMP. El cAMP se une a la proteína quinasa A y el complejo fosforila la fosforilasa quinasa. [12] La fosforilasa quinasa fosforilada fosforila la fosforilasa. La fosforilasa fosforilada separa las unidades de glucosa del glucógeno como glucosa 1-fosfato. Además, el control coordinado de la glucólisis y la gluconeogénesis en el hígado se ajusta mediante el estado de fosforilación de las enzimas que catalizan la formación de un potente activador de la glucólisis llamado fructosa 2,6-bisfosfato. [13] La enzima proteína quinasa A (PKA) que fue estimulada por la cascada iniciada por el glucagón también fosforilará un único residuo de serina de la cadena polipeptídica bifuncional que contiene las enzimas fructosa 2,6-bisfosfatasa y fosfofructoquinasa-2. Esta fosforilación covalente iniciada por el glucagón activa al primero e inhibe al segundo. Esto regula la reacción que cataliza la fructosa 2,6-bisfosfato (un potente activador de la fosfofructoquinasa-1, la enzima que es el principal paso regulador de la glucólisis) [14] al disminuir la velocidad de su formación, inhibiendo así el flujo de la vía de la glucólisis. y permitir que predomine la gluconeogénesis. Este proceso es reversible en ausencia de glucagón (y por tanto, en presencia de insulina).
La estimulación de la PKA con glucagón también inactiva la enzima glucolítica piruvato quinasa en los hepatocitos. [15]
Fisiología
Producción
La hormona se sintetiza y secreta a partir de las células alfa ( células α) de los islotes de Langerhans , que se encuentran en la porción endocrina del páncreas. La producción, que por lo demás es de funcionamiento libre, es suprimida / regulada por la amilina, una hormona peptídica co-secretada con insulina de las células β pancreáticas. [16] A medida que disminuyen los niveles de glucosa en plasma, la reducción subsiguiente de la secreción de amilina alivia la supresión de las células α, lo que permite la secreción de glucagón.
En los roedores, las células alfa se encuentran en el borde exterior del islote. La estructura del islote humano está mucho menos segregada y las células alfa se distribuyen por todo el islote muy cerca de las células beta. El glucagón también es producido por células alfa en el estómago. [17]
Investigaciones recientes han demostrado que la producción de glucagón también puede tener lugar fuera del páncreas, siendo el intestino el sitio más probable de síntesis extrapancreática de glucagón. [18]
Regulación
La secreción de glucagón es estimulada por:
- Hipoglucemia
- Epinefrina (a través de los receptores adrenérgicos β2, α2, [19] y α1 [20] )
- Arginina
- Alanina (a menudo a partir de la transaminación de piruvato / glutamato de origen muscular (ver reacción de alanina transaminasa ).
- Acetilcolina [21]
- Colecistoquinina
- Polipéptido inhibidor gástrico
La secreción de glucagón es inhibida por:
- Somatostatina
- Amilina [22]
- Insulina (a través de GABA ) [23]
- PPAR? / Retinoide X receptor heterodímero . [24]
- Aumento de los ácidos grasos libres y cetoácidos en la sangre. [25]
- Aumento de la producción de urea
- Péptido-1 similar al glucagón
Estructura
El glucagón es un polipéptido de 29 aminoácidos . Su estructura primaria en humanos es: NH 2 - His - Ser - Gln - Gly - Thr - Phe - Thr - Ser - Asp - Tyr - Ser - Lys - Tyr - Leu - Asp - Ser - Arg - Arg - Ala - Gln - Asp - Phe - Val - Gln - Trp - Leu - Met - Asn - Thr - COOH .
El polipéptido tiene una masa molecular de 3485 daltons . [26] El glucagón es una hormona peptídica (no esteroidea ).
El glucagón se genera a partir de la escisión del proglucagón por la proproteína convertasa 2 en las células α de los islotes pancreáticos. En las células L intestinales , el proglucagón se escinde en los productos alternativos glicentina, GLP-1 (una incretina ), IP-2 y GLP-2 (promueve el crecimiento intestinal). [27]
Patología
Los niveles anormalmente elevados de glucagón pueden ser causados por tumores pancreáticos , como el glucagonoma , cuyos síntomas incluyen eritema migratorio necrolítico , [28] reducción de aminoácidos e hiperglucemia. Puede ocurrir solo o en el contexto de una neoplasia endocrina múltiple tipo 1 . [29]
El glucagón elevado es el principal contribuyente a la cetoacidosis hiperglucémica en la diabetes tipo 1 no diagnosticada o mal tratada. A medida que las células beta dejan de funcionar, la insulina y el GABA pancreático ya no están presentes para suprimir la producción de glucagón que corre libremente. Como resultado, el glucagón se libera de las células alfa al máximo, lo que provoca una rápida descomposición del glucógeno en glucosa y una cetogénesis rápida. [30] Se encontró que un subconjunto de adultos con diabetes tipo 1 tardó 4 veces más en promedio en acercarse a la cetoacidosis cuando se les administró somatostatina (inhibe la producción de glucagón) sin insulina. [ cita requerida ] Inhibir el glucagón ha sido una idea popular del tratamiento de la diabetes, sin embargo, algunos han advertido que hacerlo dará lugar a diabetes frágil en pacientes con glucosa en sangre adecuadamente estable. [ cita requerida ]
Se cree que la ausencia de células alfa (y por lo tanto de glucagón) es una de las principales influencias en la extrema volatilidad de la glucosa en sangre en el contexto de una pancreatectomía total .
Historia
En la década de 1920, Kimball y Murlin estudiaron extractos pancreáticos y encontraron una sustancia adicional con propiedades hiperglucémicas . Describieron el glucagón en 1923. [31] La secuencia de aminoácidos del glucagón se describió a finales de la década de 1950. [32] No se estableció una comprensión más completa de su función en la fisiología y la enfermedad hasta la década de 1970, cuando se desarrolló un radioinmunoensayo específico . [33]
Etimología
Kimball y Murlin acuñaron el término glucagón en 1923 cuando inicialmente llamaron la sustancia de la gluc osa agon ist. [34]
Ver también
- Cortisol
- Diabetes mellitus
- Péptido-1 similar al glucagón
- Péptido-2 similar al glucagón
- Insulina
- Islotes de Langerhans
- Páncreas
- Proglucagón
- Tirosina quinasa
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000115263 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Voet D, Voet JG (2011). Bioquímica (4ª ed.). Nueva York: Wiley.
- ^ Reece J, Campbell N (2002). Biología . San Francisco: Benjamin Cummings. ISBN 978-0-8053-6624-2.
- ^ Orsay J (2014). Biología 1: Moléculas . Examkrackers Inc. p. 77. ISBN 978-1-893858-70-1.
- ^ Jones BJ, Tan T, Bloom SR (marzo de 2012). "Minireview: glucagón en el estrés y la homeostasis energética" . Endocrinología . 153 (3): 1049–54. doi : 10.1210 / en.2011-1979 . PMC 3281544 . PMID 22294753 .
- ^ Voet D, Voet JG (2011). Bioquímica (4ª ed.). Nueva York: Wiley.
- ^ HABEGGER, KM, HEPPNER, KM, GEARY, N., BARTNESS, TJ, DIMARCHI, R. y TSCHÖP, MH (2010). "Las acciones metabólicas del glucagón revisadas" . Reseñas de la naturaleza. Endocrinología . 6 (12): 689–697. doi : 10.1038 / nrendo.2010.187 . PMC 3563428 . PMID 20957001 .CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
- ^ Liljenquist JE, Bomboy JD, Lewis SB, Sinclair-Smith BC, Felts PW, Lacy WW, Crofford OB, Liddle GW (enero de 1974). "Efectos del glucagón sobre la lipólisis y cetogénesis en hombres normales y diabéticos" . La Revista de Investigación Clínica . 53 (1): 190–7. doi : 10.1172 / JCI107537 . PMC 301453 . PMID 4808635 .
- ^ Leinen RL, Giannini AJ (1983). "Efecto de la eliminación del pedúnculo sobre la hiperglucemia inducida por glucagón en cangrejos de río". Sociedad de Resúmenes de Neurociencia . 9 : 604.
- ^ "Vía de señalización del glucagón" . News-Medical.net . 2018-03-01 . Consultado el 30 de marzo de 2021 .
- ^ Yu Q, Shuai H, Ahooghalandari P, Gylfe E, Tengholm A (julio de 2019). "La glucosa controla la secreción de glucagón modulando directamente el cAMP en las células alfa" . Diabetologia . 62 (7): 1212-1224. doi : 10.1007 / s00125-019-4857-6 . PMC 6560012 . PMID 30953108 .
- ^ Hue L, Rider MH (julio de 1987). "Papel de la fructosa 2,6-bisfosfato en el control de la glucólisis en tejidos de mamíferos" . La revista bioquímica . 245 (2): 313–24. doi : 10.1042 / bj2450313 . PMC 1148124 . PMID 2822019 .
- ^ Claus TH, El-Maghrabi MR, Regen DM, Stewart HB, McGrane M, Kountz PD, Nyfeler F, Pilkis J, Pilkis SJ (1984). "El papel de la fructosa 2,6-bisfosfato en la regulación del metabolismo de los carbohidratos". Temas actuales en regulación celular . 23 : 57–86. doi : 10.1016 / b978-0-12-152823-2.50006-4 . ISBN 9780121528232. PMID 6327193 .
- ^ Feliú JE, Hue L, Hers HG (agosto de 1976). "Control hormonal de la actividad piruvato quinasa y de la gluconeogénesis en hepatocitos aislados" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 73 (8): 2762–6. Código Bibliográfico : 1976PNAS ... 73.2762F . doi : 10.1073 / pnas.73.8.2762 . PMC 430732 . PMID 183209 .
- ^ Zhang, Xiao-Xi (2016). "Amilina de la hormona neuroendocrina en la diabetes" . World J Diabetes . 7 (9): 189-197. doi : 10.4239 / wjd.v7.i9.189 . PMC 4856891 . PMID 27162583 .
- ^ Unger RH, Cherrington AD (enero de 2012). "Reestructuración glucagonocéntrica de la diabetes: un cambio de imagen fisiopatológico y terapéutico" . La Revista de Investigación Clínica . 122 (1): 4–12. doi : 10.1172 / JCI60016 . PMC 3248306 . PMID 22214853 .
- ^ Holst JJ, Holland W, Gromada J, Lee Y, Unger RH, Yan H, Sloop KW, Kieffer TJ, Damond N, Herrera PL (abril de 2017). "Insulina y glucagón: socios de por vida" . Endocrinología . 158 (4): 696–701. doi : 10.1210 / en.2016-1748 . PMC 6061217 . PMID 28323959 .
- ^ Layden BT, Durai V, Lowe WL (2010). "Receptores acoplados a proteína G, islotes pancreáticos y diabetes" . Educación en la naturaleza . 3 (9): 13.
- ^ Skoglund G, Lundquist I, Ahrén B (noviembre de 1987). "La activación de los receptores adrenérgicos alfa 1 y 2 aumenta los niveles de glucagón en plasma en el ratón". Revista europea de farmacología . 143 (1): 83–8. doi : 10.1016 / 0014-2999 (87) 90737-0 . PMID 2891547 .
- ^ Honey RN, Weir GC (octubre de 1980). "La acetilcolina estimula la liberación de insulina, glucagón y somatostatina en el páncreas de pollo perfundido". Endocrinología . 107 (4): 1065–8. doi : 10.1210 / endo-107-4-1065 . PMID 6105951 .
- ^ Zhang, Xiao-Xi (2016). "Amilina de la hormona neuroendocrina en la diabetes" . World J Diabetes . 7 (9): 189-197. doi : 10.4239 / wjd.v7.i9.189 . PMC 4856891 . PMID 27162583 .
- ^ Xu E, Kumar M, Zhang Y, Ju W, Obata T, Zhang N, Liu S, Wendt A, Deng S, Ebina Y, Wheeler MB, Braun M, Wang Q (enero de 2006). "La insulina intra-islote suprime la liberación de glucagón a través del sistema receptor GABA-GABAA". Metabolismo celular . 3 (1): 47–58. doi : 10.1016 / j.cmet.2005.11.015 . PMID 16399504 .
- ^ Krätzner R, Fröhlich F, Lepler K, Schröder M, Röher K, Dickel C, Tzvetkov MV, Quentin T, Oetjen E, Knepel W (febrero de 2008). "Un heterodímero del receptor gamma-retinoide X del receptor activado por el proliferador de peroxisoma interactúa físicamente con el activador transcripcional PAX6 para inhibir la transcripción del gen del glucagón". Farmacología molecular . 73 (2): 509-17. doi : 10.1124 / mol.107.035568 . PMID 17962386 . S2CID 10108970 .
- ^ Johnson LR (2003). Fisiología médica esencial . Prensa académica. págs. 643 -. ISBN 978-0-12-387584-6.
- ^ Unger RH, Orci L (junio de 1981). "Glucagón y la célula A: fisiología y fisiopatología (dos primeras partes)". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 304 (25): 1518–24. doi : 10.1056 / NEJM198106183042504 . PMID 7015132 .
- ^ Orskov C, Holst JJ, Poulsen SS, Kirkegaard P (noviembre de 1987). "Procesamiento pancreático e intestinal de proglucagón en el hombre". Diabetologia . 30 (11): 874–81. doi : 10.1007 / BF00274797 (inactivo el 31 de mayo de 2021). PMID 3446554 .Mantenimiento de CS1: DOI inactivo a partir de mayo de 2021 ( enlace )
- ^ John AM, Schwartz RA (diciembre de 2016). "Síndrome de glucagonoma: una revisión y actualización sobre el tratamiento". Revista de la Academia Europea de Dermatología y Venereología . 30 (12): 2016-2022. doi : 10.1111 / jdv.13752 . PMID 27422767 . S2CID 1228654 .
- ^ Oberg K (diciembre de 2010). "Tumores endocrinos pancreáticos". Seminarios de Oncología . 37 (6): 594–618. doi : 10.1053 / j.seminoncol.2010.10.014 . PMID 21167379 .
- ^ Fasanmade OA, Odeniyi IA, Ogbera AO (junio de 2008). "Cetoacidosis diabética: diagnóstico y manejo". Revista Africana de Medicina y Ciencias Médicas . 37 (2): 99–105. PMID 18939392 .
- ^ Kimball C, Murlin J (1923). "Extractos acuosos de páncreas III. Algunas reacciones de precipitación de la insulina" . J. Biol. Chem . 58 (1): 337–348. doi : 10.1016 / S0021-9258 (18) 85474-6 .
- ^ Bromer W., Winn L., Behrens O (1957). "La secuencia de aminoácidos del glucagón V. Ubicación de los grupos amida, estudios de degradación ácida y resumen de la evidencia secuencial". Mermelada. Chem. Soc . 79 (11): 2807–2810. doi : 10.1021 / ja01568a038 .
- ^ Lundqvist, Gudmar; Edwards, John; Wide, Leif (enero de 1976). "Un radioinmunoensayo en fase sólida para glucagón pancreático" . Revista Upsala de Ciencias Médicas . 81 (2): 65–69. doi : 10.3109 / 03009737609179024 . ISSN 0300-9734 . PMID 785743 .
- ^ "Historia del glucagón - metabolismo, insulina y otras hormonas - Diapedia, el libro de texto vivo de la diabetes" . www.diapedia.org . Archivado desde el original el 27 de marzo de 2017 . Consultado el 26 de marzo de 2017 .
enlaces externos
- PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para el glucagón humano