Env es un gen viral que codifica la proteína que forma la envoltura viral . [1] La expresión del gen env permite que los retrovirus se dirijan y se adhieran a tipos celulares específicos, e infiltran la membrana celular diana . [2]
Poliproteína de capa TLV / ENV | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | TLV_coat | |||||||
Pfam | PF00429 | |||||||
InterPro | IPR018154 | |||||||
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El análisis de la estructura y secuencia de varios genes env diferentes sugiere que las proteínas Env son máquinas de fusión de tipo 1 . [3] Las máquinas de fusión de tipo 1 se unen inicialmente a un receptor en la superficie de la célula diana, lo que desencadena un cambio conformacional , lo que permite la unión de la proteína de fusión . El péptido de fusión se inserta en la membrana de la célula huésped y acerca la membrana de la célula huésped muy cerca de la membrana viral para facilitar la fusión de la membrana. [4]
Si bien existen diferencias significativas en la secuencia del gen env entre los retrovirus , el gen siempre se ubica aguas abajo de gag , pro y pol . El ARNm de env debe empalmarse para su expresión.
El producto maduro del gen env es la proteína de pico viral, que tiene dos partes principales: la proteína de superficie (SU) y la proteína transmembrana (TM). El tropismo del virus está determinado por el dominio de la proteína SU porque es responsable de la función de unión al receptor del virus. Por tanto, el dominio SU determina la especificidad del virus por una única molécula receptora. [2]
Estructura física
Oligomerización
Las glicoproteínas retrovirales son complejos oligoméricos que están compuestos de heterodímeros SU-TM , que se producen en el retículo endoplásmico después de la traducción del precursor de Env glicosilado. [5] La disposición de estos heterodímeros determina la estructura tridimensional del pico nudoso en la superficie viral. Las proteínas Env del virus del sarcoma y leucosis aviar ( ASLV ) y del virus de la leucemia murina ( MLV ) son trímeros de heterodímeros SU-TM. [6] La proteína Env del virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH ) también tiene una estructura trimérica de heterodímeros. [7] Se cree que el transporte intracelular de la proteína naciente depende, hasta cierto punto, de la oligomerización de los precursores de Env, lo que permite que las secuencias hidrófobas queden enterradas dentro de la estructura de la proteína. Esta oligomerización también se ha implicado en el inicio de la fusión con la membrana de la célula diana. [8]
Modificación post-traduccional
La Env puede modificarse mediante la adición de oligosacáridos ricos en manosa, un proceso que tiene lugar en el retículo endoplásmico rugoso y es llevado a cabo por las enzimas de la célula huésped. La glicosilación cotraduccional tiene lugar en la asparagina en los motivos Asn-X-Ser o Asn-X-Thr. Los diferentes retrovirus varían ampliamente en los sitios de glicosilación ligados a N: el VIH-1 puede tener hasta 30 sitios glicosilados, 25 de los cuales residen en gp120 . En el otro extremo del espectro, MMTV ( Mouse Mammary Tumor Virus tiene solo 4 sitios para la adición de oligosacáridos (dos en gp52 y dos en gp37). Se cree que la adición de oligosacáridos juega un papel en el plegamiento adecuado de Env, presumiblemente por estabilizar la estructura de la proteína. Sin un plegamiento adecuado, el transporte y la función de la proteína pueden verse seriamente comprometidos. [2] La importancia de la glicosilación de Env en el VIH-1 se determinó sintetizando la glicoproteína en presencia de un inhibidor de la glicosilación, tunicamicina . La proteína sintetizada estaba plegado incorrectamente y era incapaz de unirse a CD4 . Sin embargo, la unión del receptor solo se vio mínimamente afectada cuando el producto de env secretado se desglicosilaba enzimáticamente. [9]
En VIH
El gen env codifica la proteína gp160 que forma un homotrímero y se escinde en gp120 y gp41 por la proteasa de la célula huésped , furina . Para formar una proteína de fusión activa, los polipéptidos SU gp120 y TM gp41 permanecen unidos entre sí de forma no covalente, pero esta interacción a menudo no es estable, lo que conduce a muñones de gp120 solubles y de gp41 unidos a la membrana. Por separado, la escisión por furina es ineficaz y los viriones a menudo se liberan con gp160 inactiva y sin escindir. Debido a la alta prevalencia de estas formas inactivas, el sistema inmunológico a menudo produce anticuerpos que se dirigen a Env inactiva, en lugar de formas activas de la proteína de la envoltura. Consulte Ciclo de replicación del VIH .
La expresión de Env está regulada por el producto génico de rev . La deleción experimental de rev dio como resultado la incapacidad de detectar la proteína Env y los niveles de ARNm de env en el citoplasma celular disminuyeron significativamente. Sin embargo, cuando se analizó el ARN celular total, los totales de ARN env no fueron significativamente diferentes en presencia y ausencia de coexpresión de rev . Se encontró que sin la expresión de rev , había un marcado aumento en el ARN env nuclear , lo que sugiere que rev juega un papel importante en la exportación nuclear del ARNm env . [10] El papel de rev se aclaró aún más cuando se descubrió que Rev actúa en trans para apuntar a una secuencia específica presente en el gen env del VIH-1 para iniciar la exportación del ARN del VIH-1 empalmado incompleto desde el núcleo. [11]
env gp160; glicoproteína de la envoltura | ||||||
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Identificadores | ||||||
Organismo | ||||||
Símbolo | env | |||||
Entrez | 155971 | |||||
RefSeq (Prot) | NP_057856.1 | |||||
UniProt | P04578 | |||||
Otros datos | ||||||
Cromosoma | genoma viral: 0,01 - 0,01 Mb | |||||
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gp120
Expuesta en la superficie de la envoltura viral, la glicoproteína gp120 se une al receptor CD4 en cualquier célula diana que tenga tal receptor, particularmente la célula T colaboradora . Se han aislado cepas de VIH-1 que pueden ingresar a las células huésped que son CD4 negativas. Esta independencia de CD4 está asociada con una mutación espontánea en el gen env . La presencia de un correceptor , CXCR 4 , es suficiente para que esta cepa mutante infecte células humanas. Se encontró que la cepa con este fenotipo tiene siete mutaciones en la secuencia que codifica para gp120 y se propone que estas mutaciones induzcan cambios conformacionales en gp120 que permitan que el virus interactúe directamente con el correceptor. [12]
Dado que la unión al receptor CD4 es el paso más obvio en la infección por VIH, la gp120 fue uno de los primeros objetivos de la investigación de la vacuna contra el VIH . Estos esfuerzos se han visto obstaculizados por el mecanismo de fusión utilizado por el VIH, que dificulta enormemente la neutralización por anticuerpos. Antes de unirse a la célula huésped, la gp120 permanece efectivamente oculta de los anticuerpos porque está enterrada en la proteína y protegida por azúcares. La Gp120 solo se expone cuando está muy cerca de una célula huésped y el espacio entre las membranas viral y de la célula huésped es lo suficientemente pequeño como para obstaculizar estéricamente la unión de anticuerpos. [13]
gp41
La glicoproteína gp41 se une de forma no covalente a gp120 y proporciona el segundo paso por el cual el VIH ingresa a la célula. Originalmente está enterrado dentro de la envoltura viral, pero cuando la gp120 se une a un receptor CD4, la gp120 cambia su conformación y hace que la gp41 quede expuesta, donde puede ayudar en la fusión con la célula huésped.
Los fármacos inhibidores de la fusión , como la enfuvirtida, bloquean el proceso de fusión al unirse a la gp41. [14]
Env en MMTV
El gen env del virus del tumor mamario del ratón ( MMTV ) codifica una poliproteína gp70 ( P10259 ) que se escinde para producir los productos Env de superficie (SU) y transmembrana (TM). Gp52 es la subunidad SU en MMTV y gp36 es la subunidad TM. La gp52 es una glicoproteína de 52,000 dalton y la gp36 es una glicoproteína de 36,000 dalton. [15] [16]
MMTV Env es de particular interés para los investigadores debido al descubrimiento de que codifica un motivo de activación inmunorreceptor basado en tirosina (I TAM ) que se ha demostrado que transforma células mamarias humanas y murinas en cultivo. Este ITAM despolariza las estructuras acinares epiteliales , cambiando así el fenotipo de las células y provocando que se vuelvan cancerosas. [dieciséis]
Env en ASLV
Subgrupo A
Los virus del sarcoma y leucosis aviar ( ASLV ) tienen diez subgrupos (A a J). La glicoproteína de la envoltura del subgrupo A se llama EnvA y su gen env codifica la proteína precursora conocida como Pr95. Este precursor es escindido por enzimas de la célula huésped para producir la subunidad de proteína de superficie, gp85, y la subunidad de proteína transmembrana, gp37, que se heterodimerizan y luego forman un trímero. El virus no puede infectar células antes de que se complete el procesamiento de la proteína precursora de la envoltura. [17] Para que el virus penetre en el citosol de una célula huésped, es necesario un pH bajo . [18]
Env en MLV
El gen env del virus de la leucemia murina (MLV) codifica la glicoproteína de 71.000 dalton, gp71. Este receptor de membrana se aisló del virus de la leucemia murina de Rauscher (R-MuLV). [19]
Env en la evolución de los mamíferos
La proteína retroviral env se ha capturado varias veces durante la evolución de los mamíferos y se expresa en el tejido placentario, donde facilita la fusión de células fetales y maternas. La proteína se llama sincitina en mamíferos. [20] [21]
Ver también
- Proteína estructural viral
Referencias
- ^ Gene + Products, + env en los encabezados de temas médicos de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.(MeSH)
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enlaces externos
- Genes, + env en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- env + Gene + Products, + Human + Immunodeficiency + Virus en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .