Grazoprevir es una droga [1] aprobado para el tratamiento de la hepatitis C . Fue desarrollado por Merck y completó los ensayos de Fase III, utilizado en combinación con el inhibidor del complejo de replicación NS5A elbasvir bajo el nombre comercial de Zepatier , con o sin ribavirina . [2]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Zepatier (combinación con elbasvir ) |
Otros nombres | MK-5172 |
Datos de licencia | |
Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Enlace proteico | 98,8% |
Metabolismo | CYP3A4 |
Vida media de eliminación | 31 horas |
Excreción | > 90% a través de las heces, <1% a través de la orina |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 38 H 50 N 6 O 9 S |
Masa molar | 766,91 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Grazoprevir es un inhibidor de la proteasa del virus de la hepatitis C de segunda generación que actúa sobre los objetivos de la proteasa NS3 / 4A . [3] Tiene buena actividad contra una variedad de variantes del genotipo del VHC , incluidas algunas que son resistentes a la mayoría de los medicamentos antivirales utilizados actualmente. [4] [5]
Efectos secundarios
Los efectos secundarios solo se han evaluado en combinación con elbasvir . Los efectos secundarios comunes de la combinación incluyen sensación de cansancio, náuseas , disminución del apetito y dolor de cabeza . Se ha producido un recuento bajo de glóbulos rojos cuando se coadministra con ribavirina en algunos casos. [6] [7] Los riesgos más importantes son la elevación de las alanina transaminasas , la hiperbilirrubinemia , el desarrollo de resistencia a los medicamentos y las interacciones entre medicamentos . [8]
Interacciones
El grazoprevir es transportado por las proteínas transportadoras de solutos SLCO1B1 y SLCO1B3 . Los medicamentos que inhiben estas proteínas, como rifampicina , ciclosporina y varios medicamentos para el SIDA ( atazanavir , darunavir , lopinavir , saquinavir , tipranavir , cobicistat ), pueden causar un aumento significativo en los niveles plasmáticos de grazoprevir. La sustancia es degradada por la enzima hepática CYP3A4 . La combinación con fármacos que inducen esta enzima, como efavirenz , carbamazepina o hierba de San Juan , puede producir niveles plasmáticos ineficazmente bajos de grazoprevir. La combinación con inhibidores de CYP3A4 puede aumentar los niveles plasmáticos. [7] [9]
Farmacología
Mecanismo de acción
Grazoprevir bloquea NS3 , una enzima serina proteasa que el virus necesita para dividir su poliproteína en las proteínas funcionales del virus, y NS4A , un cofactor de NS3. [7]
Farmacocinética
Grazoprevir alcanza concentraciones plasmáticas máximas dos horas después de la ingesta oral junto con elbasvir (variación entre pacientes: 30 minutos a tres horas). En pacientes con hepatitis C, las concentraciones en estado estacionario se encuentran después de aproximadamente seis días. La unión a proteínas plasmáticas es del 98,8%, principalmente a la albúmina y la glicoproteína ácida alfa-1 . Parte de la sustancia se oxida en el hígado, principalmente por la enzima CYP3A4 . La vida media biológica es de 31 horas en promedio. Más del 90% se excreta por las heces y menos del 1% por la orina. [7]
Referencias
- ^ "La FDA aprueba Zepatier para el tratamiento de los genotipos 1 y 4 de la hepatitis C crónica" . 2018-11-03.
- ^ Lawitz E, Gane E, Pearlman B, Tam E, Ghesquiere W, Guyader D, et al. (Marzo de 2015). "Eficacia y seguridad de 12 semanas frente a 18 semanas de tratamiento con grazoprevir (MK-5172) y elbasvir (MK-8742) con o sin ribavirina para la infección por el genotipo 1 del virus de la hepatitis C en pacientes con cirrosis no tratados previamente y pacientes con respuesta nula previa con o sin cirrosis (C-WORTHY): un ensayo de fase 2, aleatorizado y abierto ". Lancet . 385 (9973): 1075–86. doi : 10.1016 / S0140-6736 (14) 61795-5 . PMID 25467591 .
- ^ Harper S, McCauley JA, Rudd MT, Ferrara M, DiFilippo M, Crescenzi B, et al. (Abril de 2012). "Descubrimiento de MK-5172, un inhibidor de proteasa NS3 / 4a del virus de la hepatitis C macrocíclico" . Cartas de Química Medicinal ACS . 3 (4): 332–6. doi : 10.1021 / ml300017p . PMC 4025840 . PMID 24900473 .
- ^ Summa V, Ludmerer SW, McCauley JA, Fandozzi C, Burlein C, Claudio G, et al. (Agosto 2012). "MK-5172, un inhibidor selectivo de la proteasa NS3 / 4a del virus de la hepatitis C con amplia actividad a través de genotipos y variantes resistentes" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 56 (8): 4161–7. doi : 10.1128 / AAC.00324-12 . PMC 3421554 . PMID 22615282 .
- ^ Gentile I, Buonomo AR, Borgia F, Zappulo E, Castaldo G, Borgia G (mayo de 2014). "MK-5172: un inhibidor de la proteasa de segunda generación para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C". Opinión de expertos sobre fármacos en investigación . 23 (5): 719-28. doi : 10.1517 / 13543784.2014.902049 . PMID 24666106 . S2CID 207477059 .
- ^ "Tabletas de ZEPATIER (elbasvir y grazoprevir), para uso oral. Información de prescripción completa" (PDF) . Merck Sharp & Dohme Corp., una subsidiaria de Merck & Co., Inc . Consultado el 31 de enero de 2016 .
- ^ a b c d Haberfeld H, ed. (2015). Austria-Codex (en alemán). Viena: Österreichischer Apothekerverlag.
- ^ "Informe de evaluación pública europea" (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos . Consultado el 16 de diciembre de 2017 .
- ^ Información sobre medicamentos profesionales de la FDA en Zepatier.