receptor acoplado a proteína G
Los receptores acoplados a proteína G ( GPCR ), también conocidos como receptores de dominio transmembrana de siete (pasos ) , receptores 7TM , receptores heptahelicoidales , receptores de serpentina y receptores ligados a proteína G ( GPLR ), forman un gran grupo de proteínas relacionadas evolutivamente que son receptores de superficie celular que detectan moléculas fuera de la célula y activan respuestas celulares. Junto con las proteínas G , se denominan receptores de siete transmembrana porque atraviesan la membrana celular siete veces.[2] Los ligandos pueden unirse al extremo N extracelular y los bucles (p. ej., receptores de glutamato) o al sitio de unión dentro de las hélices transmembrana (familia similar a la rodopsina). Todos son activados por agonistas aunque también se puede observar una autoactivación espontánea de un receptor vacío. [2]
Los receptores acoplados a proteína G se encuentran solo en eucariotas , incluidas levaduras , coanoflagelados , [3] y animales. Los ligandos que se unen y activan estos receptores incluyen compuestos sensibles a la luz, olores , feromonas , hormonas y neurotransmisores , y varían en tamaño desde moléculas pequeñas hasta péptidos y proteínas grandes . Los receptores acoplados a proteína G están involucrados en muchas enfermedades.
Cuando un ligando se une al GPCR, provoca un cambio conformacional en el GPCR, lo que le permite actuar como un factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF). El GPCR puede entonces activar una proteína G asociada intercambiando el GDP unido a la proteína G por un GTP . La subunidad α de la proteína G, junto con el GTP unido, puede disociarse de las subunidades β y γ para afectar aún más las proteínas de señalización intracelular o apuntar directamente a las proteínas funcionales dependiendo del tipo de subunidad α ( G αs , G αi/o , G αq/ 11 , Gα12 /13 ). [5] : 1160
Los GPCR son un objetivo farmacológico importante y aproximadamente el 34 % [6] de todos los fármacos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) se dirigen a 108 miembros de esta familia. El volumen de ventas global de estos medicamentos se estima en 180 mil millones de dólares estadounidenses a partir de 2018 [actualizar]. [6] Se estima que los GPCR son el objetivo de aproximadamente el 50 % de los medicamentos actualmente en el mercado, principalmente debido a su participación en las vías de señalización relacionadas con muchas enfermedades, es decir, mentales, metabólicas, incluidos los trastornos endocrinos, inmunológicas, incluidas las infecciones virales, cardiovasculares, inflamatorias, trastornos de los sentidos y cáncer. La asociación descubierta hace mucho tiempo entre los GPCR y muchas sustancias endógenas y exógenas, que da como resultado, por ejemplo, analgesia, es otro campo de desarrollo dinámico de la investigación farmacéutica.[2]
Con la determinación de la primera estructura del complejo entre un receptor acoplado a proteína G (GPCR) y un trímero de proteína G (Gαβγ) en 2011, se abrió un nuevo capítulo de investigación de GPCR para investigaciones estructurales de interruptores globales con más de una proteína . siendo investigado. Los avances anteriores implicaron la determinación de la estructura cristalina del primer GPCR, la rodopsina , en 2000 y la estructura cristalina del primer GPCR con un ligando difusible (β 2AR) en 2007. Se sospechó cómo las siete hélices transmembrana de un GPCR se organizan en un paquete en base al modelo de baja resolución de rodopsina de rana de estudios de microscopía electrónica criogénica de los cristales bidimensionales. La estructura cristalina de la rodopsina, que apareció tres años después, no fue una sorpresa aparte de la presencia de una hélice citoplasmática adicional H8 y una ubicación precisa de un bucle que cubre el sitio de unión a la retina. Sin embargo, proporcionó un andamiaje que se esperaba que fuera una plantilla universal para el modelado de homología y el diseño de fármacos para otros GPCR, una noción que resultó ser demasiado optimista.
