H3K36me3 es una modificación epigenética de la proteína de empaquetamiento de ADN Histona H3 . Es una marca que indica el tri- metilación en la 36ª lisina residuo de la proteína de histona H3 y, a menudo asociada con cuerpos de genes .
Hay diversas modificaciones en H3K36 y tienen muchos procesos biológicos importantes. H3K36 tiene diferentes estados de acetilación y metilación sin similitudes entre sí. [1]
Nomenclatura
H3K36me3 indica trimetilación de lisina 36 en la subunidad de la proteína histona H3: [2]
Abbr. | Significado |
H3 | Familia de histonas H3 |
K | abreviatura estándar de lisina |
36 | posición del residuo de aminoácido (contando desde el extremo N) |
me | grupo metilo |
3 | número de grupos metilo añadidos |
Metilación de lisina
Este diagrama muestra la metilación progresiva de un residuo de lisina. La trimetilación denota la metilación presente en H3K36me3.
Comprender las modificaciones de histonas
El ADN genómico de las células eucariotas se envuelve alrededor de moléculas de proteínas especiales conocidas como histonas . Los complejos formados por el bucle del ADN se conocen como cromatina . La unidad estructural básica de la cromatina es el nucleosoma : este consiste en el núcleo octámero de las histonas (H2A, H2B, H3 y H4), así como una histona enlazadora y alrededor de 180 pares de bases de ADN. Estas histonas centrales son ricas en residuos de lisina y arginina. El extremo carboxilo (C) terminal de estas histonas contribuye a las interacciones histona-histona, así como a las interacciones histona-ADN. Las colas cargadas del terminal amino (N) son el sitio de las modificaciones postraduccionales, como la que se observa en H3K36me3. [3] [4]
Mecanismo y función de modificación.
Unión de proteínas
H3K36me3 puede unirse a proteínas de cromodominio como MSL3 hMRG15 y scEaf3. [5] Puede unirse a proteínas PWWP como BRPF1 DNMT3A , HDGF2 y dominios Tudor como PHF19 y PHF1. [5]
Reparación de ADN
Se requiere H3K36me3 para la reparación recombinacional homóloga de daños en el ADN , como roturas de doble hebra. [6] La trimetilación es catalizada por SETD2 metiltransferasa .
Otros roles
H3K36me3 actúa como una marca para que las HDAC se unan y desacetilen la histona, lo que evitaría la transcripción de fuga. [1] Se asocia con heterocromatina tanto facultativa como constitutiva . [7]
Relación con otras modificaciones
H3K36me3 podría definir exones . Los nucleosomas en los exones tienen más modificaciones de histonas como H3K79, H4K20 y especialmente H3K36me3. [1]
Implicaciones epigenéticas
La modificación postraduccional de las colas de histonas por complejos modificadores de histonas o complejos remodeladores de cromatina es interpretada por la célula y conduce a una salida transcripcional combinatoria compleja. Se cree que un código de histonas dicta la expresión de genes mediante una interacción compleja entre las histonas en una región en particular. [8] La comprensión e interpretación actual de las histonas proviene de dos proyectos a gran escala: ENCODE y la hoja de ruta Epigenomic. [9] El propósito del estudio epigenómico fue investigar los cambios epigenéticos en todo el genoma. Esto condujo a estados de cromatina que definen regiones genómicas agrupando las interacciones de diferentes proteínas y / o modificaciones de histonas. Los estados de cromatina se investigaron en células de Drosophila observando la ubicación de unión de proteínas en el genoma. El uso de la secuenciación de ChIP reveló regiones en el genoma caracterizadas por diferentes bandas. [10] También se perfilaron diferentes etapas de desarrollo en Drosophila, se hizo hincapié en la relevancia de la modificación de histonas. [11] Una mirada a los datos obtenidos condujo a la definición de estados de cromatina basados en modificaciones de histonas. [12] Se mapearon ciertas modificaciones y se observó que el enriquecimiento se localizaba en ciertas regiones genómicas. Se encontraron cinco modificaciones de histonas centrales, cada una de las cuales estaba vinculada a varias funciones celulares.
- H3K4Me3 -promoters
- H3K4me1 - potenciadores con imprimación
- Cuerpos del gen H3K36me3
- H3K27me3 -represión de policarbonato
- H3K9me3 -heterochromatin
El genoma humano se anotó con estados de cromatina. Estos estados anotados se pueden utilizar como nuevas formas de anotar un genoma independientemente de la secuencia del genoma subyacente. Esta independencia de la secuencia de ADN refuerza la naturaleza epigenética de las modificaciones de histonas. Los estados de cromatina también son útiles para identificar elementos reguladores que no tienen una secuencia definida, como los potenciadores. Este nivel adicional de anotación permite una comprensión más profunda de la regulación de genes específicos de la célula. [13]
Significación clínica
Esta metilación de histonas es responsable de mantener la estabilidad de la expresión génica. Es importante durante el envejecimiento y tiene un impacto en la longevidad. Los genes que cambian su expresión durante el envejecimiento tienen niveles mucho más bajos de H3K36me3 en sus cuerpos genéticos. [14]
Hay niveles reducidos de H3K36me3 y H3K79me2 en la región GAA aguas arriba del FXN , indicativo de un defecto de elongación de la transcripción en la ataxia de Friedreich . [15]
Métodos
La marca de histona H3K36me3 se puede detectar de varias formas:
1. La secuenciación de inmunoprecipitación de cromatina (secuenciación de ChIP ) mide la cantidad de enriquecimiento de ADN una vez que se une a una proteína objetivo y se inmunoprecipita. Da como resultado una buena optimización y se utiliza in vivo para revelar la unión ADN-proteína que se produce en las células. ChIP-Seq se puede utilizar para identificar y cuantificar varios fragmentos de ADN para diferentes modificaciones de histonas a lo largo de una región genómica. [dieciséis]
2. La secuenciación de nucleasas microcócicas (MNase-seq) se usa para investigar regiones que están unidas por nucleosomas bien posicionados. El uso de la enzima nucleasa microcócica se emplea para identificar la posición de los nucleosomas. Se observa que los nucleosomas bien posicionados tienen un enriquecimiento de secuencias. [17]
3. El ensayo de secuenciación de cromatina accesible a transposasa (ATAC-seq) se utiliza para buscar regiones libres de nucleosomas (cromatina abierta). Utiliza transposón Tn5 hiperactivo para resaltar la localización del nucleosoma. [18] [19] [20]
Ver también
- Metilación de histonas
- Histona metiltransferasa
- Metilisina
Referencias
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