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HRH3
Identificadores
AliasHRH3 , GPCR97, HH3R, receptor de histamina H3
Identificaciones externasOMIM : 604525 MGI : 2139279 HomoloGene : 5232 GeneCards : HRH3
Ubicación de genes ( humanos )
Cromosoma 20 (humano)
Chr.Chromosome 20 (human)[1]
Chromosome 20 (human)
Genomic location for HRH3
Genomic location for HRH3
Band20q13.33Start62,214,960 bp[1]
End62,220,278 bp[1]
Ubicación de genes ( ratón )
Chromosome 2 (mouse)
Chr.Chromosome 2 (mouse)[2]
Chromosome 2 (mouse)
Genomic location for HRH3
Genomic location for HRH3
Band2 H4|2 102.62 cMStart180,099,465 bp[2]
End180,104,488 bp[2]
Patrón de expresión de ARN
PBB GE HRH3 220447 at fs.png

PBB GE HRH3 221663 x at fs.png
More reference expression data
Ontología de genes
Molecular function• G protein-coupled receptor activity
• signal transducer activity
• histamine receptor activity
• G protein-coupled serotonin receptor activity
• G protein-coupled acetylcholine receptor activity
• neurotransmitter receptor activity
Cellular component• integral component of membrane
• membrane
• cell membrane
• integral component of plasma membrane
• presynapse
• dendrite
Biological process• regulation of norepinephrine secretion
• regulation of neurotransmitter levels
• negative regulation of glutamate secretion
• cognition
• G protein-coupled receptor signaling pathway, coupled to cyclic nucleotide second messenger
• negative regulation of serotonin secretion
• GO:0010554 neurotransmitter secretion
• signal transduction
• negative regulation of adenylate cyclase activity
• G protein-coupled receptor signaling pathway
• adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway
• chemical synaptic transmission
• G protein-coupled serotonin receptor signaling pathway
Sources:Amigo / QuickGO
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entrez

11255

99296

Ensembl

ENSG00000101180

ENSMUSG00000039059

UniProt

Q9Y5N1

P58406

RefSeq (ARNm)

NM_007232

NM_133849

RefSeq (proteína)

NP_009163

NP_598610

Ubicación (UCSC)20 de Cr: 62,21 - 62,22 MbCr 2: 180,1 - 180,1 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidata
Ver / editar humanoVer / Editar mouse

Los receptores de histamina H 3 se expresan en el sistema nervioso central y, en menor medida, en el sistema nervioso periférico , donde actúan como autorreceptores en neuronas histaminérgicas presinápticas y controlan el recambio de histamina mediante la inhibición por retroalimentación de la síntesis y liberación de histamina. [5] También se ha demostrado que el receptor H 3 inhibe presinápticamente la liberación de otros neurotransmisores (es decir, actúa como un heterorreceptor inhibidor) que incluyen, entre otros, dopamina , GABA , acetilcolina, noradrenalina , histamina y serotonina .

La secuencia de genes para los receptores H 3 expresa sólo aproximadamente un 22% y un 20% de homología con los receptores H 1 y H 2 respectivamente.

Existe mucho interés en el receptor de histamina H3 como una diana terapéutica potencial debido a su participación en el mecanismo neuronal detrás de muchos trastornos cognitivos y especialmente a su ubicación en el sistema nervioso central. [6] [7]

Distribución de tejidos

  • Sistema nervioso central
  • Sistema nervioso periférico
  • Corazón
  • Pulmones
  • Tracto gastrointestinal
  • Células endoteliales

Función

Como todos los receptores de la histamina, el H 3 receptor es un receptor acoplado a proteína G . El receptor H 3 está acoplado a la proteína G i G , por lo que conduce a la inhibición de la formación de cAMP . Además, las subunidades β y γ interactúan con los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo N , para reducir la entrada de calcio mediada por el potencial de acción y, por lo tanto, reducir la liberación de neurotransmisores. Los receptores H 3 funcionan como autorreceptores presinápticos en neuronas que contienen histamina. [8]

La diversa expresión de los receptores H 3 a lo largo de la corteza y la subcorteza indica su capacidad para modular la liberación de una gran cantidad de neurotransmisores.

Se cree que los receptores H 3 desempeñan un papel en el control de la saciedad. [9]

Isoformas

Hay al menos seis isoformas del receptor H 3 en el ser humano, y hasta ahora se han descubierto más de 20. [10] En ratas se han identificado hasta ahora seis subtipos de receptores H 3 . Los ratones también tienen tres isoformas informadas. [11] Todos estos subtipos tienen diferencias sutiles en su farmacología (y presumiblemente distribución, según estudios en ratas) pero el papel fisiológico exacto de estas isoformas aún no está claro.

Farmacología

Histamina

Agonistas

Actualmente no existen productos terapéuticos que actúen como agonistas selectivos de los receptores H 3 , aunque existen varios compuestos utilizados como herramientas de investigación que son agonistas razonablemente selectivos. Algunos ejemplos son:

  • ( R ) -α-metilhistamina
  • Cipralisant (inicialmente evaluado como antagonista de H 3 , que luego se descubrió que era un agonista, muestra selectividad funcional , activando algunas vías acopladas a proteína G pero no otras) [12]
  • Imbutamina (también agonista H4)
  • Immepip
  • Imetit
  • Immetridina
  • Methimepip
  • Proxyfan (selectividad funcional compleja; efectos agonistas parciales sobre la inhibición de cAMP y actividad MAPK, antagonista sobre la liberación de histamina y agonista inverso sobre la liberación de ácido araquidónico)

Antagonistas

Estos incluyen: [13]

  • A-304121 (Sin formación de tolerancia, antagonista silencioso) [14]
  • A-349,821 [15]
  • ABT-239
  • Betahistina (también agonista H 1 débil )
  • Burimamida (también antagonista débil de H 2 )
  • Ciproxifan
  • Clobenpropit (también antagonista H 4 )
  • Conessine
  • Failproxifan [ cita requerida ] (Sin formación de tolerancia) [ cita requerida ]
  • Impentamina
  • Iodophenpropit
  • Irdabisant
  • Pitolisant
  • Tioperamida (también antagonista H 4 )
  • VUF-5681 (4- [3- (1H-Imidazol-4-il) propil] piperidina)


Potencial terapéutico

El receptor H3 es un objetivo terapéutico potencial prometedor para muchos trastornos (cognitivos) causados ​​por una disfunción histaminérgica H3R, porque está vinculado al sistema nervioso central y su regulación de otros neurotransmisores. [6] [16] [17] Algunos ejemplos de estos trastornos son: trastornos del sueño (incluida la narcolepsia), síndrome de Tourette, Parkinson, TOC, TDAH, ASS y adicciones a las drogas. [6] [17]

Este receptor se ha propuesto como objetivo para el tratamiento de los trastornos del sueño . [18] El receptor también se ha propuesto como un objetivo para el tratamiento del dolor neuropático . [19]

Debido a su capacidad para modular otros neurotransmisores, los ligandos del receptor H 3 se están investigando para el tratamiento de numerosas afecciones neurológicas, incluida la obesidad (debido a la interacción histamina / sistema orexinérgico ), trastornos del movimiento (debido a la modulación del receptor H 3 de la dopamina y GABA en los ganglios basales ), esquizofrenia y TDAH (nuevamente debido a la modulación de la dopamina) y se está investigando para determinar si los ligandos del receptor H 3 podrían ser útiles para modular la vigilia (debido a los efectos sobre la noradrenalina, el glutamatoe histamina). [20] [7]

También hay evidencia de que el receptor H3 juega un papel importante en el síndrome de Tourette . [21] Los modelos de ratón y otras investigaciones demostraron que la reducción de la concentración de histamina en el H3R provoca tics, pero la adición de histamina en el cuerpo estriado disminuye los síntomas. [22] [23] [24] La interacción entre la histamina (receptor H3) y la dopamina, así como otros neurotransmisores, es un mecanismo subyacente importante detrás del trastorno. [25]

Historia

  • 1983 Se identifica farmacológicamente el receptor H 3 . [26]
  • 1988 Se encontró que el receptor H 3 medía la inhibición de la liberación de serotonina en la corteza cerebral de ratas. [27]
  • 1997 Se ha demostrado que los receptores H 3 modulan la liberación isquémica de noradrenalina en animales. [28]
  • Receptor H 3 1999 clonado [29]
  • 2000 receptores H 3 denominados "nueva frontera en la isquemia miocárdica " [30]
  • 2002 Ratones H 3 (- / -) (ratones que no tienen este receptor) [31]

Ver también

  • Antagonista de histamina # antagonistas del receptor H3

Referencias

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000101180 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000039059 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ West RE, Zweig A, Shih NY, Siegel MI, Egan RW, Clark MA (noviembre de 1990). "Identificación de dos subtipos de receptores de histamina H3" (resumen) . Farmacología molecular . 38 (5): 610–3. PMID 2172771 .  
  6. ↑ a b c Rapanelli, Maximiliano. "Los dos magníficos: la histamina y el receptor H3 como moduladores clave de los circuitos estriatales". Progreso en neuropsicofarmacología y psiquiatría biológica 73 (febrero de 2017): 36–40
  7. ↑ a b Sadek, Bassem, Ali Saad, Adel Sadeq, Fakhreya Jalal y Holger Stark. "Receptor de histamina H3 como posible objetivo de síntomas cognitivos en enfermedades neuropsiquiátricas". Behavioral Brain Research 312 (octubre de 2016): 415–430
  8. ^ "InterPro: receptor de histamina H3 IPR003980" . InterPro . Instituto Europeo de Bioinformática.
  9. ^ Attoub S, Moizo L, Sobhani I, Laigneau JP, Lewin MJ, Bado A (junio de 2001). "El receptor H3 está involucrado en la inhibición de la colecistoquinina de la ingesta de alimentos en ratas". Ciencias de la vida . 69 (4): 469–78. doi : 10.1016 / S0024-3205 (01) 01138-9 . PMID 11459437 . 
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  11. ^ Rouleau A, Héron A, Cochois V, Pillot C, Schwartz JC, Arrang JM (septiembre de 2004). "Clonación y expresión del receptor de histamina H3 de ratón: evidencia de múltiples isoformas" . Revista de neuroquímica . 90 (6): 1331–8. doi : 10.1111 / j.1471-4159.2004.02606.x . PMID 15341517 . S2CID 29078902 .  
  12. ^ Krueger KM, Witte DG, Irlanda-Denny L, et al. (Julio de 2005). "Farmacología dependiente de proteína G de ligandos del receptor de histamina H3: evidencia de conformaciones heterogéneas del receptor de estado activo". J. Pharmacol. Exp. Ther . 314 (1): 271–81. doi : 10.1124 / jpet.104.078865 . PMID 15821027 . S2CID 20470970 .  
  13. ^ Tedford CE, Phillips JG, Gregory R, ​​Pawlowski GP, Fadnis L, Khan MA, Ali SM, Handley MK, Yates SL (mayo de 1999). "Desarrollo de derivados de trans-2- [1H-imidazol-4-il] ciclopropano como nuevos ligandos del receptor de histamina H3 de alta afinidad" (resumen) . La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 289 (2): 1160–8. PMID 10215700 .  
  14. ^ Pan, Jia Bao; Yao, Betty B .; Miller, Thomas R .; Kroeger, Paul E .; Bennani, Youssef L .; Komater, Victoria A .; Esbenshade, Timothy A .; Hancock, Arthur A .; Decker, Michael W .; Fox, Gerard B. (29 de agosto de 2006). "Evidencia de tolerancia después de dosis repetidas en ratas con ciproxifan, pero no con A-304121" . Ciencias de la vida . 79 (14): 1366-1379. doi : 10.1016 / j.lfs.2006.04.002 . ISSN 0024-3205 . PMID 16730751 .  
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  17. ↑ a b Sadek, Bassem, Ali Saad, Adel Sadeq, Fakhreya Jalal y Holger Stark. "Receptor de histamina H3 como posible objetivo de síntomas cognitivos en enfermedades neuropsiquiátricas". Behavioral Brain Research 312 (octubre de 2016): 415–430
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  19. ^ Medhurst SJ, Collins SD, Billinton A, Bingham S, Dalziel RG, Brass A, Roberts JC, Medhurst AD, Chessell IP (agosto de 2008). "Los nuevos antagonistas del receptor de histamina H3 GSK189254 y GSK334429 son eficaces en modelos de rata inducidos quirúrgicamente e inducidos por virus de dolor neuropático". Dolor . 138 (1): 61–9. doi : 10.1016 / j.pain.2007.11.006 . PMID 18164820 . S2CID 43724064 .  
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  22. ^ Bolam, J. Paul y Tommas J. Ellender. "La histamina y el estriado". Neuropharmacology 106 (julio de 2016): 74–84
  23. ^ Rapanelli, Maximiliano, Luciana Frick, Haruhiko Bito y Christopher Pittenger. "Modulación de histamina de los circuitos de los ganglios basales en el desarrollo del aseo patológico". Actas de la Academia Nacional de Ciencias (5 de junio de 2017): 6599–6604
  24. ^ Rapanelli, Maximiliano y Christopher Pittenger. "Histamina e receptores de histamina en el síndrome de Tourette y otras afecciones neuropsiquiátricas". Neuropharmacology 106 (julio de 2016): 85–90
  25. ^ Baldan, Lissandra Castellan, Kyle A. Williams, Jean-Dominique Gallezot, Vladimir Pogorelov, Maximiliano Rapanelli, Michael Crowley, George M. Anderson, et al. "La deficiencia de histidina descarboxilasa causa el síndrome de Tourette: hallazgos paralelos en humanos y ratones". Neuron 81, no. 1 (8 de enero de 2014): 77–90
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  31. ^ Toyota H, Dugovic C, Koehl M, Laposky AD, Weber C, Ngo K, Wu Y, Lee DH, Yanai K, Sakurai E, Watanabe T, Liu C, Chen J, Barbier AJ, Turek FW, Fung-Leung WP , Lovenberg TW (agosto de 2002). "Caracterización del comportamiento de ratones que carecen de receptores de histamina H (3)". Farmacología molecular . 62 (2): 389–97. doi : 10.1124 / mol.62.2.389 . PMID 12130692 . 

Lectura adicional

  • Hill SJ, Ganellin CR, Timmerman H, Schwartz JC, Shankley NP, Young JM, Schunack W, Levi R, Haas HL (septiembre de 1997). "Unión Internacional de Farmacología. XIII. Clasificación de receptores de histamina". Revisiones farmacológicas . 49 (3): 253–78. PMID  9311023 .
  • Malinowska B, Godlewski G, Schlicker E (junio de 1998). "Receptores de histamina H3 - caracterización general y su función en el sistema cardiovascular". Revista de Fisiología y Farmacología . 49 (2): 191–211. PMID  9670104 .
  • Leurs R, Hoffmann M, Wieland K, Timmerman H (enero de 2000). "Por fin se clona el gen del receptor H3". Tendencias en Ciencias Farmacológicas . 21 (1): 11–2. doi : 10.1016 / S0165-6147 (99) 01411-X . PMID  10637648 .
  • Leurs R, Bakker RA, Timmerman H, de Esch IJ (febrero de 2005). "El receptor de histamina H3: de la clonación de genes a fármacos receptores de H3" . Reseñas de la naturaleza. Descubrimiento de drogas . 4 (2): 107-20. doi : 10.1038 / nrd1631 . PMID  15665857 . S2CID  32781560 .
  • Esbenshade TA, Fox GB, Cowart MD (abril de 2006). "Antagonistas del receptor de histamina H3: promesa preclínica para el tratamiento de la obesidad y los trastornos cognitivos". Intervenciones moleculares . 6 (2): 77–88, 59. doi : 10.1124 / mi.6.2.5 . PMID  16565470 .
  • Lovenberg TW, Roland BL, Wilson SJ, Jiang X, Pyati J, Huvar A, Jackson MR, Erlander MG (junio de 1999). "Clonación y expresión funcional del receptor de histamina H3 humano". Farmacología molecular . 55 (6): 1101–7. doi : 10.1124 / mol.55.6.1101 . PMID  10347254 .
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  • Cogé F, Guénin SP, Audinot V, Renouard-Try A, Beauverger P, Macia C, Ouvry C, Nagel N, Rique H, Boutin JA, Galizzi JP (abril de 2001). "Organización genómica y caracterización de variantes de empalme del receptor de histamina H3 humano" . La revista bioquímica . 355 (Parte 2): 279–88. doi : 10.1042 / 0264-6021: 3550279 . PMC  1221737 . PMID  11284713 .
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  • Lippert U, Artuc M, Grützkau A, Babina M, Guhl S, Haase I, Blaschke V, Zachmann K, Knosalla M, Middel P, Krüger-Krasagakis S, Henz BM (julio de 2004). "Los mastocitos de piel humana expresan H2 y H4, pero no receptores H3" . The Journal of Investigative Dermatology . 123 (1): 116–23. doi : 10.1111 / j.0022-202X.2004.22721.x . PMID  15191551 .

Enlaces externos

  • "Receptores de histamina: H 3 " . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
  • Receptores H3 + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .