La proteína 1 asociada a la huntingtina ( HAP1 ) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen HAP1 . [1] [2] Se encontró que esta proteína se une a la proteína huntingtina mutante (mHtt) en proporción al número de glutaminas presentes en la región de repetición de glutamina.
La enfermedad de Huntington (EH), un trastorno neurodegenerativo caracterizado por la pérdida de neuronas estriatales , es causada por una expansión de un tracto de poliglutamina en la proteína de la EH huntingtina. Este gen codifica una proteína que interactúa con la huntingtina, con dos proteínas del citoesqueleto ( dinactina y la proteína autoantígena pericentriolar 1 ), y con un sustrato de tirosina quinasa regulado por el factor de crecimiento de los hepatocitos ( HGS ). Las interacciones con proteínas citoesqueléticas y un sustrato de quinasa sugieren un papel de esta proteína en el tráfico vesicular o el transporte de orgánulos. [3]
HAP1 interactúa preferentemente con muHtt de una manera dependiente de polyQ. Desde entonces se han caracterizado su localización y posibles socios interactuantes (distintos de Htt), aclarando así un posible papel de esta proteína en la patogénesis de la EH. Martin y col. [5] mostró que HAP1 se localiza en el huso mitótico de células estriatales en división y endosomas , microtúbulos y vesículas asociados en el prosencéfalo basal y las neuronas estriatales, donde HAP1B se expresa preferentemente. Además, Page y colaboradores [6] identificaron ARNm de HAP1 en los siguientes núcleos límbicos del prosencéfalo: amígdala , núcleo accumbens , circunvolución dentada, núcleos septales , núcleo del lecho de la estría terminal e hipotálamo . También identificaron HAP1 en numerosas áreas de la corteza , incluida la corteza cingulada anterior y la corteza límbica .
La ubicación subcelular de HAP1 se parece mucho a la de Htt. Gutekunst et al. [7] utilizaron el etiquetado inmunológico para identificar la localización subcelular tanto de HAP1 como de muHtt, e identificaron una estrecha similitud en la distribución de las dos proteínas. No encontraron marcaje de HAP1 en agregados de proteínas en el citoplasma y postularon que esto indicaba HAP1 en la patogénesis de la EH relacionada con el preagregado .
El papel de HAP1 en la patogenia de la EH puede implicar una aberración de los procesos del ciclo celular , ya que se ha observado una alta inmunotinción de HAP1 durante el ciclo celular. Puede tener parte en la orientación del huso, la estabilización de los microtúbulos o el movimiento cromosómico. Más importante aún, HAP1 también puede alterar la endocitosis, ya que se ha detectado en vesículas involucradas en las primeras etapas de este proceso. Es posible que la actividad no patógena de HAP1 sea tráfico intracelular y que este se vea perturbado tras su asociación con mHtt. HAP1 también interactúa con proteínas distintas de Htt y es probable que su función se vea alterada en la patogénesis de la EH. Estos incluyen dinactina p150Glued, una proteína accesoria de dineína citoplásmica involucrada en el transporte retrógrado de orgánulos, y una proteína similar a la cinesina que es otra proteína de mediación del transporte.
HAP1 también muestra un patrón de distribución del SNC similar al de la óxido nítrico sintasa neural ( nNos ), especialmente en los dos núcleos pedunculopontino , el núcleo supraóptico y el bulbo olfatorio . El posible significado de esta interacción es que el aumento de la interacción de HAP1 con muHtt también puede aumentar el óxido nítrico (NO) facilitando así el daño neuronal. [8]