El núcleo accumbens ( NAc o NAcc ; también conocido como núcleo accumbens , o anteriormente como núcleo accumbens septi , en latín " núcleo adyacente al tabique ") es una región en el prosencéfalo basal rostral al área preóptica del hipotálamo . [1] El núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio forman colectivamente el estriado ventral . El estriado ventral y el estriado dorsal forman colectivamente el estriado, que es el componente principal de los ganglios basales . [2] Las neuronas dopaminérgicas de la vía mesolímbica se proyectan sobre el medio GABAérgico , neuronas espinosas del núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio. [3] [4] Cada hemisferio cerebral tiene su propio núcleo accumbens, que se puede dividir en dos estructuras: el núcleo del núcleo accumbens y la capa del núcleo accumbens. Estas subestructuras tienen diferentes morfologías y funciones.
Núcleo accumbens | |
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Detalles | |
Parte de | Vía mesolímbica Ganglios basales ( estriado ventral ) |
Partes | Capa del núcleo accumbens Núcleo del núcleo accumbens |
Identificadores | |
latín | núcleo accumbens septi |
Acrónimo (s) | NAc o NAcc |
Malla | D009714 |
NeuroNames | 277 |
Identificación de NeuroLex | birnlex_727 |
TA98 | A14.1.09.440 |
TA2 | 5558 |
FMA | 61889 |
Términos anatómicos de la neuroanatomía [ editar en Wikidata ] |
Las diferentes subregiones de NAcc (núcleo frente a caparazón) y subpoblaciones de neuronas dentro de cada región ( neuronas espinosas medianas de tipo D1 frente a tipo D2 ) son responsables de diferentes funciones cognitivas . [5] [6] En su conjunto, el núcleo accumbens tiene un papel importante en el procesamiento cognitivo de motivación , aversión , recompensa (es decir, prominencia de incentivo , placer , y el refuerzo positivo ), y de refuerzo de aprendizaje (por ejemplo, transferencia pavloviano-instrumental ); [4] [7] [8] [9] [10] por lo tanto, tiene un papel importante en la adicción . [4] [8] Además, parte del núcleo del núcleo accumbens participa de manera central en la inducción del sueño de ondas lentas . [11] [12] [13] [14] El núcleo accumbens juega un papel menor en el procesamiento del miedo (una forma de aversión), la impulsividad y el efecto placebo . [15] [16] [17] También está involucrado en la codificación de nuevos programas de motor . [4]
Estructura
El núcleo accumbens es un agregado de neuronas que se describe como que tiene una capa externa y un núcleo interno. [4]
Aporte
Principales glutamatérgicas entradas al núcleo accumbens incluyen la corteza prefrontal (particularmente la corteza prelimbic y corteza infralimbic ), amígdala basolateral , ventral hipocampo , tálamo núcleos (específicamente la línea media talámico núcleos y intralaminar núcleos del tálamo ), y las proyecciones glutamatérgicas de la ventral tegmental área (VTA). [18] El núcleo accumbens recibe entradas dopaminérgicas del área tegmental ventral, que se conecta a través de la vía mesolímbica . El núcleo accumbens se describe a menudo como una parte de un bucle cortico-ganglio basal-tálamo-cortical . [19]
Las entradas dopaminérgicas del VTA modulan la actividad de las neuronas GABAérgicas dentro del núcleo accumbens. Estas neuronas se activan directa o indirectamente mediante drogas euforizantes (p. Ej., Anfetaminas , opiáceos , etc.) y participando en experiencias gratificantes (p. Ej., Sexo, música, ejercicio, etc.). [20] [21]
Otra fuente importante de entrada proviene de la CA1 y ventral subiculum del hipocampo a la dorsomedial área del núcleo accumbens. Las despolarizaciones leves de las células en el núcleo accumbens se correlacionan con la positividad de las neuronas del hipocampo, haciéndolas más excitables. Las células correlacionadas de estos estados excitados de las neuronas espinosas medianas en el núcleo accumbens se comparten por igual entre el subículo y CA1. Se encuentra que las neuronas del subículo se hiperpolarizan (aumentan la negatividad) mientras que las neuronas CA1 "ondulan" (disparan> 50 Hz) para lograr este cebado. [22]
El núcleo accumbens es una de las pocas regiones que reciben proyecciones histaminérgicas del núcleo tuberomamilar (la única fuente de neuronas histamínicas en el cerebro). [23]
Producción
Las neuronas de salida del núcleo accumbens envían proyecciones axonales a los ganglios basales y al análogo ventral del globo pálido , conocido como pálido ventral (VP). El VP, a su vez, se proyecta hacia el núcleo dorsal medial del tálamo dorsal , que se proyecta hacia la corteza prefrontal y hacia atrás al estriado ventral y dorsal . Otros eferentes del núcleo accumbens incluyen conexiones con la cola del área tegmental ventral , [24] sustancia negra y la formación reticular de la protuberancia . [1]
Cáscara
La capa del núcleo accumbens ( capa NAcc ) es una subestructura del núcleo accumbens. El caparazón y el núcleo juntos forman todo el núcleo accumbens.
Ubicación: el caparazón es la región externa del núcleo accumbens y, a diferencia del núcleo, se considera parte de la amígdala extendida , ubicada en su polo rostral.
Tipos de células: las neuronas del núcleo accumbens son en su mayoría neuronas espinosas medianas (MSN) que contienen principalmente receptores de dopamina de tipo D1 (es decir, DRD1 y DRD5 ) o de tipo D2 (es decir, DRD2 , DRD3 y DRD4 ) . Una subpoblación de MSN contiene receptores de tipo D1 y D2, y aproximadamente el 40% de los MSN estriatales expresan ARNm de DRD1 y DRD2 . [19] [25] [26] Estos MSN de NAcc de tipo mixto con receptores de tipo D1 y D2 se limitan principalmente a la capa de NAcc. [19] Las neuronas en el caparazón, en comparación con el núcleo, tienen una menor densidad de espinas dendríticas , menos segmentos terminales y menos segmentos ramificados que los del núcleo. Las neuronas del caparazón se proyectan a la parte subcomisural del pálido ventral , así como al área tegmental ventral y a áreas extensas en el hipotálamo y la amígdala extendida. [27] [28] [29]
Función: El caparazón del núcleo accumbens está involucrado en el procesamiento cognitivo de la recompensa , incluidas las reacciones subjetivas de "agrado" a ciertos estímulos placenteros , prominencia motivacional y refuerzo positivo . [4] [5] [30] [31] También se ha demostrado que la capa NAcc media la transferencia instrumental pavloviana específica , un fenómeno en el que un estímulo condicionado clásicamente modifica la conducta operante . [32] [9] [10] Un "punto de acceso hedónico" o centro de placer que es responsable del componente placentero o de "agrado" de algunas recompensas intrínsecas también se encuentra en un pequeño compartimento dentro del caparazón medial de NAcc. [30] [33] [34] Las drogas adictivas tienen un efecto mayor sobre la liberación de dopamina en el caparazón que en el núcleo. [4]
Centro
El núcleo del núcleo accumbens ( núcleo NAcc ) es la subestructura interna del núcleo accumbens.
Ubicación: el núcleo del núcleo accumbens es parte del cuerpo estriado ventral , ubicado dentro de los ganglios basales. Tipos de células: el núcleo de la NAcc está formado principalmente por neuronas espinosas medianas que contienen principalmente receptores de dopamina de tipo D1 o D2. Las neuronas espinosas medianas de tipo D1 median los procesos cognitivos relacionados con la recompensa, [5] [35] [36] mientras que las neuronas espinosas medianas de tipo D2 median la cognición relacionada con la aversión. [6] Las neuronas del núcleo, en comparación con las neuronas de la capa, tienen una mayor densidad de espinas dendríticas, segmentos de ramas y segmentos terminales. Desde el núcleo, las neuronas se proyectan a otras áreas subcorticales como el globo pálido y la sustancia negra. GABA es uno de los principales neurotransmisores de la NAcc y también abundan los receptores GABA . [27] [29]
Función: El núcleo del núcleo accumbens está involucrado en el procesamiento cognitivo de la función motora relacionada con la recompensa y el refuerzo y la regulación del sueño de ondas lentas . [4] [11] [12] [13] Específicamente, el núcleo codifica nuevos programas motores que facilitan la adquisición de una recompensa determinada en el futuro. [4] Las neuronas de la vía indirecta (es decir, de tipo D2) en el núcleo de NAcc que coexpresan la activación de los receptores de adenosina A 2A promueven de manera dependiente el sueño de ondas lentas. [11] [12] [13] También se ha demostrado que el núcleo NAcc media la transferencia instrumental pavloviana general , un fenómeno en el que un estímulo condicionado clásicamente modifica la conducta operante. [32] [9] [10]
Tipos de celdas
Aproximadamente el 95% de las neuronas en el NAcc son neuronas espinosas medianas (MSN) GABAérgicas que expresan principalmente receptores de tipo D1 o de tipo D2; [20] alrededor del 1-2% de los tipos neuronales restantes son interneuronas colinérgicas grandes y espinosas y otro 1-2% son interneuronas GABAérgicas. [20] En comparación con los MSN GABAérgicos en el caparazón, los del núcleo tienen una mayor densidad de espinas dendríticas, segmentos de ramas y segmentos terminales. Desde el núcleo, las neuronas se proyectan a otras áreas subcorticales como el globo pálido y la sustancia negra. GABA es uno de los principales neurotransmisores de la NAcc y también abundan los receptores GABA. [27] [29] Estas neuronas también son las principales neuronas de proyección o salida del núcleo accumbens.
Neuroquímica
Algunos de los neurotransmisores, neuromoduladores y hormonas que envían señales a través de receptores dentro del núcleo accumbens incluyen:
Dopamina : la dopamina se libera en el núcleo accumbens después de la exposición a estímulos gratificantes , incluidas drogas recreativas como anfetaminas sustituidas , cocaína , nicotina y morfina . [37] [38]
Fenetilamina y tiramina : La fenetilamina y la tiramina son trazas de aminas que se sintetizan en neuronas que expresan la enzima hidroxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC), que incluye todas las neuronas dopaminérgicas. [39] Ambos compuestos funcionan como neuromoduladores dopaminérgicosque regulan la recaptación y liberación de dopamina en el Nacc a través de interacciones con VMAT2 y TAAR1 en el axón terminal de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas.
Glucocorticoides y dopamina: los receptores de glucocorticoides son los únicos receptores de corticosteroides en la capa del núcleo accumbens. Actualmente se sabe que la L-DOPA , los esteroides y específicamente los glucocorticoides son los únicos compuestos endógenos conocidos que pueden inducir problemas psicóticos, por lo que comprender el control hormonal sobre las proyecciones dopaminérgicas con respecto a los receptores de glucocorticoides podría conducir a nuevos tratamientos para los síntomas psicóticos. Un estudio reciente demostró que la supresión de los receptores de glucocorticoides condujo a una disminución en la liberación de dopamina, lo que puede conducir a futuras investigaciones con fármacos antiglucocorticoides para aliviar potencialmente los síntomas psicóticos. [40]
GABA: Un estudio reciente en ratas que usaron agonistas y antagonistas de GABA indicó que los receptores de GABA A en la capa NAcc tienen control inhibitorio sobre el comportamiento de giro influenciado por la dopamina, y los receptores GABA B tienen control inhibitorio sobre el comportamiento de giro mediado por acetilcolina . [27] [41]
Glutamato : los estudios han demostrado que el bloqueo local de los receptores NMDA glutamatérgicos en el núcleo de NAcc perjudicaba el aprendizaje espacial. [42] Otro estudio demostró que tanto NMDA como AMPA (ambos receptores de glutamato ) juegan un papel importante en la regulación del aprendizaje instrumental. [43]
Serotonina (5-HT): en general, las sinapsis de 5-HT son más abundantes y tienen un mayor número de contactos sinápticos en la capa de NAcc que en el núcleo. También son más grandes y gruesas, y contienen vesículas centrales densas más grandes que sus contrapartes en el núcleo.
Función
Recompensa y refuerzo
El núcleo accumbens, al ser una parte del sistema de recompensa, juega un papel importante en el procesamiento de estímulos gratificantes, estímulos reforzantes (p. Ej., Comida y agua) y aquellos que son tanto gratificantes como reforzantes (drogas adictivas, sexo y ejercicio). [4] [44] La respuesta predominante de las neuronas del núcleo accumbens a la sacarosa de recompensa es la inhibición; lo contrario es cierto en respuesta a la administración de quinina aversiva . [45] La evidencia sustancial de la manipulación farmacológica también sugiere que la reducción de la excitabilidad de las neuronas en el núcleo accumbens es gratificante, como, por ejemplo, sería cierto en el caso de la estimulación del receptor μ-opioide . [46] La señal dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) en el núcleo accumbens aumenta selectivamente durante la percepción de imágenes agradables y emocionalmente excitantes y durante las imágenes mentales de escenas emocionales agradables. Sin embargo, como se cree que BOLD es una medida indirecta de la excitación neta regional a la inhibición, se desconoce hasta qué punto BOLD mide el procesamiento dependiente de la valencia. [47] [48] Debido a la abundancia de entradas de NAcc de las regiones límbicas y fuertes salidas de NAcc a las regiones motoras, Gordon Mogensen describió el núcleo accumbens como la interfaz entre el sistema límbico y motor. [49] [50]
El núcleo accumbens está relacionado causalmente con la experiencia del placer. Las microinyecciones de agonistas opioides μ, agonistas opioides δ o agonistas opioides κ en el cuadrante rostrodorsal de la capa medial mejoran el "agrado", mientras que las inyecciones más caudales pueden inhibir reacciones de disgusto, reacciones de agrado o ambas. [30] Las regiones del núcleo accumbens a las que se puede atribuir un papel causal en la producción de placer están limitadas tanto anatómica como químicamente, ya que, además de los agonistas opioides, solo los endocannabinoides pueden mejorar el agrado. En el núcleo accumbens en su conjunto, la dopamina, el agonista del receptor GABA o los antagonistas del AMPA modifican únicamente la motivación, mientras que lo mismo ocurre con los opioides y endocannabinoides fuera del punto caliente en la capa medial. Existe un gradiente rostro-caudal para la mejora de las respuestas apetitivas frente a las temerosas, la última de las cuales se cree tradicionalmente que solo requiere la función del receptor D1, y la primera requiere la función D1 y D2. Una interpretación de este hallazgo, la hipótesis de la desinhibición, postula que la inhibición de los MSN accumbens (que son GABAérgicos) desinhibe las estructuras posteriores, lo que permite la expresión de conductas apetitivas o consumatorias. [52] Los efectos motivacionales de los antagonistas de AMPA y, en menor medida, de los agonistas de GABA, son anatómicamente flexibles. Las condiciones estresantes pueden expandir las regiones que inducen el miedo, mientras que un entorno familiar puede reducir el tamaño de la región que induce al miedo. Además, la entrada cortical de la corteza orbitofrontal (OFC) sesga la respuesta hacia la del comportamiento apetitivo, y la entrada infralímbica , equivalente a la corteza cingulada subgenual humana, suprime la respuesta independientemente de la valencia. [30]
El núcleo accumbens no es necesario ni suficiente para el aprendizaje instrumental, aunque las manipulaciones pueden afectar el desempeño en tareas de aprendizaje instrumental. Una tarea en la que el efecto de las lesiones de NAcc es evidente es la transferencia instrumental pavloviana (PIT), donde una señal combinada con una recompensa específica o general puede mejorar la respuesta instrumental. Las lesiones en el núcleo del NAcc perjudican el rendimiento después de la devaluación e inhiben el efecto del PIT general. Por otro lado, las lesiones en el caparazón solo perjudican el efecto de PIT específico. Se cree que esta distinción refleja respuestas condicionadas consumatorias y apetitivas en el caparazón de NAcc y el núcleo de NAcc, respectivamente. [53]
En el cuerpo estriado dorsal, se ha observado una dicotomía entre D1-MSN y D2-MSN, siendo la primera la que refuerza y mejora la locomoción y la última es aversiva y la reduce la locomoción. Tradicionalmente se ha asumido que tal distinción se aplica también al núcleo accumbens, pero la evidencia de los estudios farmacológicos y optogenéticos es contradictoria. Además, un subconjunto de NAcc MSN expresa tanto D1 como D2 MSN, y la activación farmacológica de los receptores D1 frente a D2 no necesita necesariamente activar exactamente las poblaciones neurales. Si bien la mayoría de los estudios no muestran ningún efecto de la estimulación optogenética selectiva de los MSN D1 o D2 sobre la actividad locomotora, un estudio ha informado una disminución en la locomoción basal con la estimulación D2-MSN. Si bien dos estudios informaron efectos reforzantes reducidos de la cocaína con la activación de D2-MSN, un estudio no informó ningún efecto. También se ha informado que la activación de NAcc D2-MSN mejora la motivación, según lo evaluado por PIT, y la actividad del receptor D2 es necesaria para los efectos reforzantes de la estimulación de VTA. [54] Un estudio de 2018 informó que la activación de D2 MSN mejoró la motivación al inhibir el pálido ventral, desinhibiendo así el VTA. [55]
Comportamiento materno
Un estudio de resonancia magnética funcional realizado en 2005 encontró que cuando las ratas madres estaban en presencia de sus crías, las regiones del cerebro involucradas en el refuerzo, incluido el núcleo accumbens, eran muy activas. [56] Los niveles de dopamina aumentan en el núcleo accumbens durante la conducta materna, mientras que las lesiones en esta área alteran la conducta materna. [57] Cuando a las mujeres se les presentan imágenes de bebés no emparentados, las IRMf muestran un aumento de la actividad cerebral en el núcleo accumbens y el núcleo caudado adyacente, proporcional al grado en que las mujeres encuentran a estos bebés "lindos". [58]
Aversión
La activación de los MSN de tipo D1 en el núcleo accumbens está involucrada en la recompensa, mientras que la activación de los MSN de tipo D2 en el núcleo accumbens promueve la aversión . [6]
Sueño de ondas lentas
A finales de 2017, estudios en roedores que utilizaron métodos optogenéticos y quimiogenéticos encontraron que las neuronas espinosas medianas de la vía indirecta (es decir, tipo D2) en el núcleo accumbens que coexpresan los receptores de adenosina A 2A y se proyectan al pálido ventral están involucradas en la regulación del sueño de ondas lentas . [11] [12] [13] [14] En particular, la activación optogenética de estas neuronas centrales de NAcc de la vía indirecta induce el sueño de ondas lentas y la activación quimiogenética de las mismas neuronas aumenta el número y la duración de los episodios de sueño de ondas lentas. [12] [13] [14] La inhibición quimiogenética de estas neuronas centrales de NAcc suprime el sueño. [12] [13] En contraste, las neuronas espinosas medianas de tipo D2 en la capa NAcc que expresan los receptores de adenosina A 2A no tienen ningún papel en la regulación del sueño de ondas lentas. [12] [13]
Significación clínica
Adiccion
Los modelos actuales de adicción por consumo crónico de drogas implican alteraciones en la expresión génica en la proyección mesocorticolímbica . [20] [59] [60] Los factores de transcripción más importantes que producen estas alteraciones son ΔFosB , proteína de unión al elemento de respuesta de monofosfato de adenosina cíclico ( cAMP ) ( CREB ) y factor nuclear kappa B ( NFκB ). [20] ΔFosB es el factor de transcripción de genes más importante en la adicción, ya que su sobreexpresión viral o genética en el núcleo accumbens es necesaria y suficiente para muchas de las adaptaciones neuronales y efectos conductuales (p. Ej., Aumentos dependientes de la expresión en la autoadministración y la sensibilización de recompensa ) visto en la adicción a las drogas. [20] [35] [61] La sobreexpresión de ΔFosB se ha relacionado con adicciones al alcohol (etanol) , cannabinoides , cocaína , metilfenidato , nicotina , opioides , fenciclidina , propofol y anfetaminas sustituidas , entre otros. [20] [59] [61] [62] [63] Los aumentos en la expresión de ΔJunD del núcleo accumbens pueden reducir o, con un gran aumento, incluso bloquear la mayoría de las alteraciones neuronales observadas en el abuso crónico de drogas (es decir, las alteraciones mediadas por ΔFosB ). [20]
ΔFosB también juega un papel importante en la regulación de las respuestas conductuales a las recompensas naturales, como la comida apetecible, el sexo y el ejercicio. [20] [21] Las recompensas naturales, como las drogas de abuso, inducen ΔFosB en el núcleo accumbens, y la adquisición crónica de estas recompensas puede resultar en un estado patológico adictivo similar a través de la sobreexpresión de ΔFosB. [20] [21] [44] En consecuencia, ΔFosB también es el factor de transcripción clave involucrado en las adicciones a las recompensas naturales; [20] [21] [44] en particular, ΔFosB en el núcleo accumbens es fundamental para los efectos de refuerzo de la recompensa sexual. [21] La investigación sobre la interacción entre recompensas naturales y de drogas sugiere que los psicoestimulantes y el comportamiento sexual actúan sobre mecanismos biomoleculares similares para inducir ΔFosB en el núcleo accumbens y poseen efectos de sensibilización cruzada mediados por ΔFosB. [44] [64]
Similar a las recompensas por drogas, las recompensas no relacionadas con drogas también aumentan el nivel de dopamina extracelular en la capa de NAcc. La liberación de dopamina inducida por fármacos en el caparazón de NAcc y el núcleo de NAcc no suele ser propensa a la habituación (es decir, el desarrollo de tolerancia al fármaco : una disminución en la liberación de dopamina por exposición futura al fármaco como resultado de la exposición repetida al fármaco); por el contrario, la exposición repetida a fármacos que inducen la liberación de dopamina en la cubierta y el núcleo de NAcc normalmente da como resultado una sensibilización (es decir, la cantidad de dopamina que se libera en el NAcc de la exposición futura al fármaco aumenta como resultado de la exposición repetida al fármaco). La sensibilización de la liberación de dopamina en la capa de NAcc después de la exposición repetida al fármaco sirve para fortalecer las asociaciones entre el estímulo y el fármaco (es decir, el condicionamiento clásico que ocurre cuando el consumo de drogas se combina repetidamente con los estímulos ambientales) y estas asociaciones se vuelven menos propensas a la extinción (es decir, "desaprendizaje" estas asociaciones clásicamente condicionadas entre el consumo de drogas y los estímulos ambientales se vuelven más difíciles). Después del emparejamiento repetido, estos estímulos ambientales condicionados clásicamente (p. Ej., Contextos y objetos que con frecuencia se combinan con el uso de drogas) a menudo se convierten en señales de drogas que funcionan como reforzadores secundarios del uso de drogas (es decir, una vez que se establecen estas asociaciones, la exposición a un estímulo ambiental emparejado desencadena un ansia o deseo de consumir la droga con la que se ha asociado ). [27] [38]
A diferencia de las drogas, la liberación de dopamina en el caparazón de NAcc por muchos tipos de estímulos gratificantes no farmacológicos generalmente se habitúa después de la exposición repetida (es decir, la cantidad de dopamina que se libera de la exposición futura a un estímulo gratificante no farmacológico normalmente disminuye como resultado de la exposición repetida a ese estímulo). [27] [38]
Forma de neuroplasticidad o plasticidad conductual. | Tipo de reforzador | Fuentes | |||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Opiáceos | Psicoestimulantes | Alimentos ricos en grasas o azúcares | Relaciones sexuales | Ejercicio físico (aeróbico) | Enriquecimiento ambiental | ||
Expresión de ΔFosB en MSN de tipo D1 del núcleo accumbens | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | [44] |
Plasticidad conductual | |||||||
Escalada de ingesta | sí | sí | sí | [44] | |||
Sensibilización cruzada con psicoestimulantes | sí | No aplica | sí | sí | Atenuado | Atenuado | [44] |
Psicoestimulantes autoadministración | ↑ | ↑ | ↓ | ↓ | ↓ | [44] | |
Preferencia de lugar condicionada por psicoestimulantes | ↑ | ↑ | ↓ | ↑ | ↓ | ↑ | [44] |
Restablecimiento del comportamiento de búsqueda de drogas | ↑ | ↑ | ↓ | ↓ | [44] | ||
Plasticidad neuroquímica | |||||||
Fosforilación de CREB en el núcleo accumbens | ↓ | ↓ | ↓ | ↓ | ↓ | [44] | |
Respuesta de dopamina sensibilizada en el núcleo accumbens | No | sí | No | sí | [44] | ||
Señalización de dopamina estriatal alterada | ↓ DRD2 , ↑ DRD3 | ↑ DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 | ↑ DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 | ↑ DRD2 | ↑ DRD2 | [44] | |
Señalización de opioides estriatal alterada | Sin cambios o ↑ receptores μ-opioides | ↑ receptores μ-opioides ↑ receptores κ-opioides | ↑ receptores μ-opioides | ↑ receptores μ-opioides | Ningún cambio | Ningún cambio | [44] |
Cambios en los péptidos opioides estriatales | ↑ dinorfina Sin cambios: encefalina | ↑ dinorfina | ↓ encefalina | ↑ dinorfina | ↑ dinorfina | [44] | |
Plasticidad sináptica mesocorticolímbica | |||||||
Número de dendritas en el núcleo accumbens | ↓ | ↑ | ↑ | [44] | |||
Densidad de la columna dendrítica en el núcleo accumbens | ↓ | ↑ | ↑ | [44] |
Depresión
En abril de 2007, dos equipos de investigación informaron de haber insertado electrodos en el núcleo accumbens con el fin de utilizar la estimulación cerebral profunda para tratar la depresión severa . [65] En 2010, los experimentos informaron que la estimulación cerebral profunda del núcleo accumbens logró disminuir los síntomas de depresión en el 50% de los pacientes que no respondieron a otros tratamientos como la terapia electroconvulsiva . [66] Nucleus accumbens también se ha utilizado como objetivo para el tratamiento de pequeños grupos de pacientes con trastorno obsesivo compulsivo resistente al tratamiento. [67]
Ablación
Para tratar la adicción y en un intento por tratar la enfermedad mental, se ha realizado la ablación por radiofrecuencia del núcleo accumbens. Los resultados no son concluyentes y controvertidos. [68] [69]
Efecto placebo
Se ha demostrado que la activación del NAcc se produce en anticipación de la eficacia de un fármaco cuando se administra un placebo a un usuario , lo que indica un papel contribuyente del núcleo accumbens en el efecto placebo . [16] [70]
Imágenes Adicionales
Dopamina y serotonina
Corte coronal de resonancia magnética que muestra el núcleo accumbens delineado en rojo
Corte de resonancia magnética sagital con resaltado (rojo) que indica el núcleo accumbens.
Núcleo accumbens resaltado en verde en imágenes coronales de resonancia magnética T1
Nucleus accumbens resaltado en verde en imágenes de resonancia magnética T1 sagital
Núcleo accumbens resaltado en verde en imágenes de resonancia magnética T1 transversales
Ver también
- Núcleos septales
Referencias
- ↑ a b Carlson NR (2013). Fisiología del comportamiento (11ª ed.). Boston: Pearson.[ página necesaria ]
- ^ Núcleo Accumbens
- ^ Ikemoto S (noviembre de 2010). "Circuito de recompensa cerebral más allá del sistema de dopamina mesolímbico: una teoría neurobiológica" . Revisiones de neurociencia y bioconducta . 35 (2): 129–50. doi : 10.1016 / j.neubiorev.2010.02.001 . PMC 2894302 . PMID 20149820 .
Estudios recientes sobre la autoadministración intracraneal de neuroquímicos (fármacos) encontraron que las ratas aprenden a autoadministrarse varios fármacos en las estructuras de dopamina mesolímbicas: el área tegmental ventral posterior, el núcleo accumbens de la capa medial y el tubérculo olfatorio medial. ... En la década de 1970 se reconoció que el tubérculo olfatorio contiene un componente estriado, que está lleno de neuronas espinosas medianas GABAérgicas que reciben entradas glutamatérgicas de las regiones corticales y entradas dopaminérgicas del VTA y se proyectan hacia el pálido ventral al igual que el núcleo accumbens
Figura 3: El cuerpo estriado ventral y la autoadministración de anfetamina - ^ a b c d e f g h yo j Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). Sydor A, Brown RY (eds.). Neurofarmacología molecular: una base para la neurociencia clínica (2ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill Medical. págs. 147-148, 367, 376. ISBN 978-0-07-148127-4.
Las neuronas VTA DA desempeñan un papel fundamental en la motivación, el comportamiento relacionado con la recompensa (capítulo 15), la atención y múltiples formas de memoria. Esta organización del sistema DA, amplia proyección de un número limitado de cuerpos celulares, permite respuestas coordinadas a nuevas y potentes recompensas. Así, actuando en diversos campos terminales, la dopamina confiere prominencia motivacional ("querer") a la recompensa en sí o señales asociadas (región de la capa del núcleo accumbens), actualiza el valor otorgado a diferentes objetivos a la luz de esta nueva experiencia (corteza prefrontal orbital), ayuda a consolidar múltiples formas de memoria (amígdala e hipocampo), y codifica nuevos programas motores que facilitarán la obtención de esta recompensa en el futuro (región core del núcleo accumbens y estriado dorsal). En este ejemplo, la dopamina modula el procesamiento de información sensoriomotora en diversos circuitos neuronales para maximizar la capacidad del organismo de obtener recompensas futuras. ...
El circuito de recompensa del cerebro al que se dirigen las drogas adictivas normalmente media el placer y el fortalecimiento de los comportamientos asociados con los reforzadores naturales, como la comida, el agua y el contacto sexual. Las neuronas de dopamina en el VTA son activadas por los alimentos y el agua, y la liberación de dopamina en el NAc es estimulada por la presencia de reforzadores naturales, como alimentos, agua o una pareja sexual. ...
El NAc y VTA son componentes centrales del circuito subyacente a la recompensa y la memoria de recompensa. Como se mencionó anteriormente, la actividad de las neuronas dopaminérgicas en el VTA parece estar relacionada con la predicción de la recompensa. El NAc está involucrado en el aprendizaje asociado con el refuerzo y la modulación de las respuestas motoras a los estímulos que satisfacen las necesidades homeostáticas internas. El caparazón del NAc parece ser particularmente importante para las acciones iniciales del fármaco dentro del circuito de recompensa; Las drogas adictivas parecen tener un mayor efecto sobre la liberación de dopamina en la cáscara que en el núcleo de la NAc. - ^ a b c Saddoris MP, Cacciapaglia F, Wightman RM, Carelli RM (agosto de 2015). "La dinámica de liberación diferencial de dopamina en el núcleo y la cáscara de Nucleus Accumbens revelan señales complementarias para la predicción de errores y la motivación de incentivos" . La Revista de Neurociencia . 35 (33): 11572–82. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.2344-15.2015 . PMC 4540796 . PMID 26290234 .
Aquí, hemos encontrado que la liberación de dopamina en tiempo real dentro del núcleo accumbens (un objetivo principal de las neuronas de dopamina del mesencéfalo) varía notablemente entre las subregiones del núcleo y la capa. En el núcleo, la dinámica de la dopamina es consistente con las teorías basadas en el aprendizaje (como el error de predicción de la recompensa), mientras que en el caparazón, la dopamina es consistente con las teorías basadas en la motivación (p. Ej., Prominencia de incentivos).
- ^ a b c Calipari ES, Bagot RC, Purushothaman I, Davidson TJ, Yorgason JT, Peña CJ, Walker DM, Pirpinias ST, Guise KG, Ramakrishnan C, Deisseroth K, Nestler EJ (marzo de 2016). "La imagen in vivo identifica la firma temporal de las neuronas espinosas medianas D1 y D2 en la recompensa de la cocaína" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 113 (10): 2726–31. Código bibliográfico : 2016PNAS..113.2726C . doi : 10.1073 / pnas.1521238113 . PMC 4791010 . PMID 26831103 .
El aumento de la actividad del sistema dopaminérgico mesolímbico es un mecanismo central subyacente a las acciones reforzantes y gratificantes de las drogas de abuso, incluida la cocaína, así como a la búsqueda compulsiva de drogas que se desarrolla con el tiempo y caracteriza un estado de adicción (10-12). La acción de la dopamina en NAc está mediada predominantemente por la activación de los receptores de dopamina D1 o D2 que se expresan en gran parte en poblaciones de neuronas espinosas medianas (MSN) que no se superponen (13). Estos dos subtipos de MSN ejercen efectos opuestos sobre el comportamiento, con la activación optogenética de neuronas de tipo D1 que promueven el refuerzo positivo y aumentan la formación de asociaciones de contexto de recompensa de cocaína y la activación de neuronas de tipo D2 son aversivas y disminuyen la recompensa de cocaína (14, 15) ; Se observan diferencias relacionadas en las respuestas conductuales en respuesta a los agonistas o antagonistas del receptor D1 frente a D2 (16). ... Trabajos anteriores han demostrado que la estimulación optogenética de D1 MSN promueve la recompensa, mientras que la estimulación de D2 MSN produce aversión.
- ^ Wenzel JM, Rauscher NA, Cheer JF, Oleson EB (enero de 2015). "Un papel para la liberación fásica de dopamina dentro del núcleo accumbens en la codificación de la aversión: una revisión de la literatura neuroquímica" . Neurociencia Química ACS . 6 (1): 16-26. doi : 10.1021 / cn500255p . PMC 5820768 . PMID 25491156 .
Por tanto, los estímulos que evocan miedo son capaces de alterar diferencialmente la transmisión fásica de la dopamina a través de las subregiones de NAcc. Los autores proponen que la mejora observada en la cáscara de dopamina NAcc probablemente refleja la prominencia motivacional general, quizás debido al alivio de un estado de miedo inducido por CS cuando no se administra el EE. UU. Este razonamiento está respaldado por un informe de Budygin y colegas 112 que muestra que, en ratas anestesiadas, la terminación del pellizco de la cola da como resultado una mayor liberación de dopamina en el caparazón.
- ^ a b Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Capítulo 10: Control neuronal y neuroendocrino del medio interno". En Sydor A, Brown RY (eds.). Neurofarmacología molecular: una base para la neurociencia clínica (2ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill Medical. pag. 266. ISBN 978-0-07-148127-4.
La dopamina actúa en el núcleo accumbens para otorgar un significado motivacional a los estímulos asociados con la recompensa.
- ^ a b c Salamone JD, Pardo M, Yohn SE, López-Cruz L, SanMiguel N, Correa M (2016). "Dopamina mesolímbica y la regulación del comportamiento motivado". Temas actuales en neurociencias del comportamiento . 27 : 231–57. doi : 10.1007 / 7854_2015_383 . ISBN 978-3-319-26933-7. PMID 26323245 .
Una evidencia considerable indica que la DA accumbens es importante para el enfoque pavloviano y la transferencia de pavloviano a instrumental [(PIT)] ... PIT es un proceso conductual que refleja el impacto de los estímulos condicionados por pavloviano (CS) en la respuesta instrumental. Por ejemplo, la presentación de un CS pavloviano combinado con alimentos puede aumentar la producción de conductas instrumentales reforzadas con alimentos, como presionar una palanca. La PIT específica de resultado ocurre cuando el estímulo incondicionado pavloviano (EE. UU.) Y el reforzador instrumental son el mismo estímulo, mientras que se dice que la PIT general ocurre cuando la EE pavloviana y el reforzador son diferentes. ... La evidencia más reciente indica que el núcleo y el caparazón de accumbens parecen mediar en diferentes aspectos de la PIT; las lesiones del caparazón y la inactivación redujeron la PIT específica del resultado, mientras que las lesiones centrales y la inactivación suprimieron la PIT general (Corbit y Balleine 2011). Estas diferencias entre el núcleo y el caparazón se deben probablemente a las diferentes entradas anatómicas y salidas pálidas asociadas con estas subregiones de accumbens (Root et al. 2015). Estos resultados llevaron a Corbit y Balleine (2011) a sugerir que el núcleo accumbens media los efectos excitadores generales de las señales relacionadas con la recompensa. PIT proporciona un proceso conductual fundamental mediante el cual los estímulos condicionados pueden ejercer efectos activadores sobre la respuesta instrumental
- ^ a b c Corbit LH, Balleine BW (2016). "Procesos de aprendizaje y motivación que contribuyen a la transferencia instrumental pavloviana y sus bases neurales: dopamina y más allá". Temas actuales en neurociencias del comportamiento . 27 : 259–89. doi : 10.1007 / 7854_2015_388 . ISBN 978-3-319-26933-7. PMID 26695169 .
Tales efectos sugieren que los estados motivacionales específicos bloquean los efectos estimulantes de los procesos de incentivos pavlovianos sobre el desempeño instrumental ... Los hallazgos conductuales están respaldados por la evidencia de que los distintos circuitos neuronales centrados en el núcleo y el caparazón de NAc median las formas generales y específicas de transferencia, respectivamente, y El trabajo en curso está comenzando a explicar cómo los procesos de aprendizaje instrumental y pavloviano que ocurren de forma independiente y en momentos separados se integran dentro de los circuitos neuronales que gobiernan el control del comportamiento.
- ^ a b c d Cherasse Y, Urade Y (noviembre de 2017). "El zinc dietético actúa como modulador del sueño" . Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 18 (11): 2334. doi : 10.3390 / ijms18112334 . PMC 5713303 . PMID 29113075 .
Más recientemente, el laboratorio de Fuller también descubrió que el sueño puede ser promovido por la activación de una población de neuronas gamma-aminobutírico-ergicas (GABAérgicas) ubicadas en la zona parafacial [11,12], mientras que el papel de las neuronas GABAérgicas que expresan A2AR del núcleo accumbens [13] y el cuerpo estriado acaba de ser revelado [14, 15].
- ^ a b c d e f g Valencia García S, Fuerte P (febrero de 2018). "Nucleus Accumbens, una nueva área reguladora del sueño mediante la integración de estímulos motivacionales" . Acta Pharmacologica Sinica . 39 (2): 165-166. doi : 10.1038 / aps.2017.168 . PMC 5800466 . PMID 29283174 .
El núcleo accumbens comprende un contingente de neuronas que expresan específicamente el subtipo de receptor A2A postsináptico (A2AR), lo que las hace excitables por la adenosina, su agonista natural dotado de poderosas propiedades promotoras del sueño [4]. ... En ambos casos, la gran activación de las neuronas que expresan A2AR en NAc promueve el sueño de ondas lentas (SWS) al aumentar el número y la duración de los episodios. ... Después de la activación optogenética del núcleo, se observó una promoción similar de SWS, mientras que no se indujeron efectos significativos al activar las neuronas que expresan A2AR dentro del caparazón.
- ^ a b c d e f g Oishi Y, Xu Q, Wang L, Zhang BJ, Takahashi K, Takata Y, Luo YJ, Cherasse Y, Schiffmann SN, de Kerchove d'Exaerde A, Urade Y, Qu WM, Huang ZL, Lazarus M (septiembre de 2017). "El sueño de ondas lentas está controlado por un subconjunto de neuronas centrales del núcleo accumbens en ratones" . Comunicaciones de la naturaleza . 8 (1): 734. Bibcode : 2017NatCo ... 8..734O . doi : 10.1038 / s41467-017-00781-4 . PMC 5622037 . PMID 28963505 .
Aquí, mostramos que la activación quimiogenética u optogenética de las neuronas de la vía indirecta que expresan el receptor de adenosina A2A excitador en la región central de la NAc induce fuertemente el sueño de ondas lentas. La inhibición quimiogenética de las neuronas de la vía indirecta NAc previene la inducción del sueño, pero no afecta el rebote homeostático del sueño.
- ^ a b c Yuan XS, Wang L, Dong H, Qu WM, Yang SR, Cherasse Y, Lazarus M, Schiffmann SN, d'Exaerde AK, Li RX, Huang ZL (octubre de 2017). "Las neuronas del receptor 2A controlan el sueño del período activo a través de las neuronas de parvalbúmina en el globo pálido externo" . eLife . 6 : e29055. doi : 10.7554 / eLife.29055 . PMC 5655138 . PMID 29022877 .
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Dentro de un circuito PFC-NAc-VTA simplificado, el NAc sirve como una "puerta de entrada" a través de la cual se procesa la información sobre la dirección de la salida del comportamiento desde la corteza límbica hasta los subcircuitos motores. Se cree que la transición a la búsqueda compulsiva de drogas surge de una capacidad deteriorada de este subcircuito para procesar de manera efectiva información sobre contingencias ambientales negativas, lo que lleva a una incapacidad para inhibir las respuestas prepotentes asociadas a las drogas; por lo tanto, el adicto se vuelve propenso a recaer.
Figura 1: Aferentes glutamatérgicos del núcleo accumbens implicados en conductas adictivas - ^ a b c Yager LM, García AF, Wunsch AM, Ferguson SM (agosto de 2015). "Los entresijos del cuerpo estriado: papel en la adicción a las drogas" . Neurociencia . 301 : 529–541. doi : 10.1016 / j.neuroscience.2015.06.033 . PMC 4523218 . PMID 26116518 .
[El cuerpo estriado] recibe entradas dopaminérgicas del área tegmental ventral (VTA) y la sustancia negra (SNr) y entradas glutamatérgicas de varias áreas, incluida la corteza, el hipocampo, la amígdala y el tálamo (Swanson, 1982; Phillipson y Griffiths, 1985; Finch, 1996; Groenewegen et al., 1999; Britt et al., 2012). Estas entradas glutamatérgicas hacen contacto en las cabezas de las espinas dendríticas de las neuronas de proyección espinosa (MSN) del medio GABAérgico estriado, mientras que las entradas dopaminérgicas hacen sinapsis en el cuello de la columna, lo que permite una interacción importante y compleja entre estas dos entradas en la modulación de la actividad de la MSN ... También debe tenerse en cuenta que existe una pequeña población de neuronas en la NAc que coexpresan los receptores D1 y D2, aunque esto se restringe en gran medida a la capa de NAc (Bertran-Gonzalez et al., 2008). ... Las neuronas en las subdivisiones del núcleo de NAc y del caparazón de NAc también difieren funcionalmente. El núcleo NAc está involucrado en el procesamiento de estímulos condicionados, mientras que la capa NAc es más importante en el procesamiento de estímulos incondicionados; Clásicamente, se cree que estas dos poblaciones de MSN estriatales tienen efectos opuestos sobre la producción de los ganglios basales. La activación de los dMSN provoca una excitación neta del tálamo que da como resultado un bucle de retroalimentación cortical positivo; actuando así como una señal de "ir" para iniciar el comportamiento. La activación de los iMSN, sin embargo, causa una inhibición neta de la actividad talámica que resulta en un circuito de retroalimentación cortical negativa y, por lo tanto, sirve como un 'freno' para inhibir el comportamiento ... también existe una creciente evidencia de que los iMSN juegan un papel en la motivación y la adicción ( Lobo y Nestler, 2011; Grueter et al., 2013). ... Juntos, estos datos sugieren que los iMSN normalmente actúan para restringir el comportamiento de consumo de drogas y el reclutamiento de estas neuronas puede, de hecho, proteger contra el desarrollo del uso compulsivo de drogas.
- ^ a b c d e f g h yo j k Robison AJ, Nestler EJ (octubre de 2011). "Mecanismos transcripcionales y epigenéticos de la adicción" . Reseñas de la naturaleza. Neurociencia . 12 (11): 623–37. doi : 10.1038 / nrn3111 . PMC 3272277 . PMID 21989194 .
ΔFosB se ha relacionado directamente con varios comportamientos relacionados con la adicción ... Es importante destacar que la sobreexpresión genética o viral de ΔJunD, un mutante negativo dominante de JunD que antagoniza la actividad transcripcional mediada por ΔFosB y otras AP-1, en NAc u OFC bloquea estos efectos clave de la exposición a las drogas 14,22-24 . Esto indica que ΔFosB es necesario y suficiente para muchos de los cambios producidos en el cerebro por la exposición crónica a fármacos. ΔFosB también se induce en las NEM de NAc de tipo D1 por el consumo crónico de varias recompensas naturales, como sacarosa, alimentos ricos en grasas, sexo, correr ruedas, donde promueve ese consumo 14,26–30 . Esto implica a ΔFosB en la regulación de las recompensas naturales en condiciones normales y quizás durante estados patológicos de tipo adictivo. ... 95% de las neuronas NAc son MSN GABAérgicas (neuronas espinosas medianas), que pueden diferenciarse aún más en aquellas MSN que expresan el receptor de dopamina D1 (MSN de tipo D1) y expresan dinorfina y sustancia P y aquellas que expresan la dopamina D2 receptor (MSN de tipo D2) y expresan encefalina 132 . La inducción de fármacos de ΔFosB 133,134 , y los efectos de ΔFosB y G9a sobre la morfología y el comportamiento celular, difieren entre los MSN de tipo D1 y D2 135 , y la actividad neuronal de estos dos tipos de células provoca efectos opuestos sobre las propiedades gratificantes de la cocaína 131 . ... Aproximadamente el 1-2% de las neuronas NAc son interneuronas colinérgicas espinosas grandes, que se ha demostrado que desempeñan un papel importante en la recompensa de la cocaína 130 , y un número similar son las interneuronas GABAérgicas, cuya función se conoce menos.
- ^ a b c d e Blum K, Werner T, Carnes S, Carnes P, Bowirrat A, Giordano J, Oscar-Berman M, Gold M (2012). "Sexo, drogas y rock 'n' roll: hipotetizar la activación mesolímbica común en función de los polimorfismos del gen de recompensa" . Revista de Drogas Psicoactivas . 44 (1): 38–55. doi : 10.1080 / 02791072.2012.662112 . PMC 4040958 . PMID 22641964 .
Se ha descubierto que el gen deltaFosB en el NAc es fundamental para reforzar los efectos de la recompensa sexual. Pitchers y sus colegas (2010) informaron que se demostró que la experiencia sexual causa la acumulación de DeltaFosB en varias regiones límbicas del cerebro, incluidas NAc, corteza prefrontal medial, VTA, caudado y putamen, pero no el núcleo preóptico medial. A continuación, se midió la inducción de c-Fos, un objetivo aguas abajo (reprimido) de DeltaFosB, en animales sin experiencia sexual y sin experiencia. El número de células c-Fos-IR inducidas por el apareamiento disminuyó significativamente en los animales con experiencia sexual en comparación con los controles sin experiencia sexual. Por último, los niveles de DeltaFosB y su actividad en el NAc se manipularon mediante la transferencia de genes mediada por virus para estudiar su papel potencial en la mediación de la experiencia sexual y la facilitación del desempeño sexual inducida por la experiencia. Los animales con sobreexpresión de DeltaFosB mostraron una mayor facilitación del desempeño sexual con la experiencia sexual en relación con los controles. En contraste, la expresión de DeltaJunD, un socio de unión dominante-negativo de DeltaFosB, atenuó la facilitación del desempeño sexual inducida por la experiencia sexual y atrofió el mantenimiento a largo plazo de la facilitación en comparación con el grupo de sobreexpresión de DeltaFosB. Juntos, estos hallazgos apoyan un papel crítico para la expresión de DeltaFosB en el NAc en los efectos reforzantes del comportamiento sexual y la facilitación del desempeño sexual inducida por la experiencia sexual. ... tanto la adicción a las drogas como la adicción sexual representan formas patológicas de neuroplasticidad junto con la aparición de comportamientos aberrantes que involucran una cascada de cambios neuroquímicos principalmente en los circuitos gratificantes del cerebro.
- ^ Goto Y, O'Donnell P (febrero de 2001). "Actividad sincrónica en el hipocampo y núcleo accumbens in vivo" . La Revista de Neurociencia . 21 (4): RC131. doi : 10.1523 / jneurosci.21-04-j0003.2001 . PMC 6762233 . PMID 11160416 .
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Dentro del cerebro, la histamina es sintetizada exclusivamente por neuronas con sus cuerpos celulares en el núcleo tuberomamilar (TMN) que se encuentra dentro del hipotálamo posterior. Hay aproximadamente 64000 neuronas histaminérgicas por lado en los seres humanos. Estas células se proyectan por todo el cerebro y la médula espinal. Las áreas que reciben proyecciones especialmente densas incluyen la corteza cerebral, hipocampo, neostriatum, núcleo accumbens, amígdala e hipotálamo. ... Si bien la función mejor caracterizada del sistema de la histamina en el cerebro es la regulación del sueño y la excitación, la histamina también está involucrada en el aprendizaje y la memoria ... También parece que la histamina está involucrada en la regulación de la alimentación y el equilibrio energético.
- ^ Barrot M, Sesack SR, Georges F, Pistis M, Hong S, Jhou TC (octubre de 2012). "Frenado de sistemas de dopamina: una nueva estructura maestra de GABA para funciones mesolímbicas y nigroestriatales" . La Revista de Neurociencia . 32 (41): 14094–101. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.3370-12.2012 . PMC 3513755 . PMID 23055478 .
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Dos clases de MSN, que se distribuyen homogéneamente en el cuerpo estriado, pueden diferenciarse por su conectividad de salida y su expresión de receptores y neuropéptidos de dopamina y adenosina. En el cuerpo estriado dorsal (representado principalmente por el núcleo caudado-putamen), los MSN encefalinérgicos conectan el cuerpo estriado con el globo pálido (globo pálido lateral) y expresan el péptido encefalina y una alta densidad de receptores de dopamina D2 y adenosina A2A (también expresan adenosina Receptores A1), mientras que los MSN dinorfinérgicos conectan el cuerpo estriado con la sustancia negra (pars compacta y reticulata) y el núcleo entopeduncular (globus pallidus medial) y expresan los péptidos dinorfina y sustancia P y los receptores de dopamina D1 y adenosina A1 pero no A2A ... Estos dos fenotipos diferentes de MSN también están presentes en el estriado ventral (representado principalmente por el núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio). Sin embargo, aunque son fenotípicamente iguales a sus contrapartes dorsales, tienen algunas diferencias en términos de conectividad. Primero, no sólo los MSN encefalinérgicos sino también dinorfinérgicos se proyectan a la contraparte ventral del globo pálido lateral, el pálido ventral, que, de hecho, tiene características del globo pálido lateral y medial en su conectividad aferente y eferente. Además del pálido ventral, el globo pálido medial y la sustancia negra-VTA, el cuerpo estriado ventral envía proyecciones a la amígdala extendida, el hipotálamo lateral y el núcleo tegmental pedunculopontino. ... También es importante mencionar que un pequeño porcentaje de MSN tienen un fenotipo mixto y expresan receptores D1 y D2 (Surmeier et al., 1996).
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La dopamina juega un papel fundamental en la regulación de las funciones psicomotoras en el cerebro (Bromberg-Martin et al., 2010; Cools, 2011; Gerfen y Surmeier, 2011). Los receptores de dopamina son una superfamilia de receptores heptahelicales acoplados a proteína G, y se agrupan en dos categorías, receptores similares a D1 (D1, D5) y similares a D2 (D2, D3, D4), según las propiedades funcionales para estimular la adenilil ciclasa. (AC) vía Gs / olf e inhibir AC vía Gi / o, respectivamente ... Se ha demostrado que los receptores D1 forman el heterooligómero con los receptores D2, y que el heterooligómero del receptor D1-D2 se acopla preferentemente a Gq / Señalización PLC (Rashid et al., 2007a, b). La expresión de los receptores de dopamina D1 y D2 está segregada en gran medida en las neuronas de la vía directa e indirecta en el cuerpo estriado dorsal, respectivamente (Gerfen et al., 1990; Hersch et al., 1995; Heiman et al., 2008). Sin embargo, se sabe que alguna proporción de neuronas espinosas medianas expresa receptores tanto D1 como D2 (Hersch et al., 1995). El análisis de expresión génica usando la técnica de RT-PCR de célula única estimó que el 40% de las neuronas espinosas medianas expresan ARNm del receptor D1 y D2 (Surmeier et al., 1996).
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Evidencia reciente indica que la inactivación de los receptores D2, en la vía estriatopallidal indirecta en roedores, es necesaria tanto para la adquisición como para la expresión del comportamiento aversivo, y la activación del receptor de la vía directa D1 controla el aprendizaje basado en recompensas (Hikida et al., 2010; Hikida et al ., 2013). Parece que podemos concluir que las vías directas e indirectas de la NAc, a través de los receptores D1 y D2, sirven a distintos roles de anticipación y valoración en la capa y el núcleo de la NAc, lo cual es consistente con las observaciones sobre la segregación espacial y la diversidad de respuestas de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo. para condiciones gratificantes y aversivas, algunas codifican valor motivacional, otras prominencia motivacional, cada una conectada con redes cerebrales distintas y con roles distintos en el control motivacional (Bromberg-Martin et al., 2010; Cohen et al., 2012; Lammel et al., 2013). ... Por lo tanto, los resultados anteriores, junto con las observaciones actuales, implican que la respuesta NAc pshell refleja una señal de predicción / anticipación o prominencia, y la respuesta NAc pcore es una respuesta de valoración (señal predictiva de recompensa) que señala el valor de refuerzo negativo de cese del dolor (es decir, analgesia anticipada).
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A PESAR DE LA IMPORTANCIA DE NUMEROSOS FACTORES PSICOSOCIALES, EN SU NÚCLEO, LA ADICCIÓN A LAS DROGAS IMPLICA UN PROCESO BIOLÓGICO: la capacidad de la exposición repetida a una droga de abuso para inducir cambios en un cerebro vulnerable que impulsa la búsqueda y el consumo compulsivo de drogas y la pérdida de control. sobre el consumo de drogas, que definen un estado de adicción. ... Una gran cantidad de literatura ha demostrado que tal inducción de ΔFosB en neuronas NAc de tipo D1 aumenta la sensibilidad de un animal al fármaco, así como las recompensas naturales y promueve la autoadministración del fármaco, presumiblemente a través de un proceso de refuerzo positivo ... Por ejemplo , las subregiones de caparazón y núcleo de NAc muestran diferencias en la plasticidad sináptica inducida por fármacos, al igual que las neuronas espinosas medianas de tipo D1 frente a D2 dentro de cada subregión. 60,63,64,67
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El cambio duradero de la densidad de la columna en el núcleo pero no en el caparazón encaja bien con la idea establecida de que el caparazón está involucrado preferentemente en el desarrollo de la adicción, mientras que el núcleo media la ejecución a largo plazo de los comportamientos aprendidos relacionados con la adicción (Ito et al., 2004). ; Di Chiara, 2002; Meredith et al., 2008). De acuerdo con la idea de que el núcleo de NAc es el lugar de la neuroplasticidad inducida por fármacos de larga duración, varios estudios han demostrado que los cambios electrofisiológicos en el núcleo persisten más que sus contrapartes de caparazón. ... Además, los datos presentados aquí apoyan la idea de que NAc shell está involucrado preferentemente en la recompensa inmediata de la droga, mientras que el núcleo podría desempeñar un papel más explícito en los aspectos a largo plazo de la adicción.
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VMAT2 es el transportador vesicular del SNC no solo para las aminas biogénicas DA, NE, EPI, 5-HT y HIS, sino probablemente también para las trazas de aminas TYR, PEA y tironamina (THYR) ... [Trazas aminérgicas] neuronas en El SNC de mamíferos sería identificable como neuronas que expresan VMAT2 para almacenamiento y la enzima biosintética aminoácido aromático descarboxilasa (AADC).
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La sensibilización cruzada también es bidireccional, ya que un historial de administración de anfetaminas facilita el comportamiento sexual y mejora el aumento asociado de NAc DA ... Como se describe para la recompensa de alimentos, la experiencia sexual también puede conducir a la activación de cascadas de señalización relacionadas con la plasticidad. El factor de transcripción delta FosB aumenta en NAc, PFC, estriado dorsal y VTA después de un comportamiento sexual repetido (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). Este aumento natural en delta FosB o sobreexpresión viral de delta FosB dentro de la NAc modula el rendimiento sexual, y el bloqueo de NAc de delta FosB atenúa este comportamiento (Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b). Además, la sobreexpresión viral de delta FosB mejora la preferencia de lugar condicionada por un entorno emparejado con la experiencia sexual (Hedges et al., 2009). ...
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De acuerdo con otros informes (Nicola y otros 2004; Taha y Fields 2006), la respuesta predominante de las neuronas NAc a las infusiones de sacarosa fue una disminución en la actividad (Figura 2). Como es evidente en la Figura 2, las mismas neuronas exhibieron respuestas opuestas cuando se administró una solución de quinina aversiva por vía intraoral. Una hipótesis sugiere que las inhibiciones observadas durante la entrega de recompensas ocurren entre las neuronas NAc que contienen GABA que se proyectan a áreas motoras importantes como el pálido ventral (VP).
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Cuando se consideran en conjunto, estos estudios proporcionaron dos pruebas críticas que han desempeñado un papel destacado en la formulación de nuestra hipótesis de trabajo actual: primero, que la recompensa dependiente de la dopamina se atenúa por el bloqueo de los receptores tipo D2, que son receptores inhibidores expresados predominantemente en el NAc en los MSN de la vía indirecta; y segundo, que los eventos que se esperaría que redujeran la excitabilidad general de la NAc (por ejemplo, estimulación de los receptores opioides acoplados a Gi, estimulación reducida de los receptores NMDA excitadores, entrada excitadora reducida) son suficientes para la recompensa. Esta interpretación llevó al desarrollo de un modelo de recompensa en el que el evento crítico es la activación reducida de los MSN en el NAc.
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La activación optogenética de D2-MSN disminuyó la actividad del pálido ventral (VP), lo que redujo el tono inhibidor del VTA y provocó un aumento de la actividad dopaminérgica. Es importante destacar que la activación optogenética de los terminales D2-MSN en el VP fue suficiente para recapitular la mejora de la motivación.
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ΔFosB es un factor de transcripción esencial implicado en las vías moleculares y conductuales de la adicción después de la exposición repetida a las drogas. Se conoce bien la formación de ΔFosB en múltiples regiones del cerebro y la vía molecular que conduce a la formación de complejos AP-1. El establecimiento de un propósito funcional para ΔFosB ha permitido una mayor determinación de algunos de los aspectos clave de sus cascadas moleculares, que involucran efectores como GluR2 (87,88), Cdk5 (93) y NFkB (100). Además, muchos de estos cambios moleculares identificados ahora están directamente relacionados con los cambios estructurales, fisiológicos y de comportamiento observados después de la exposición crónica a fármacos (60,95,97,102). Los estudios epigenéticos han abierto nuevas fronteras de investigación que investigan las funciones moleculares de ΔFosB, y los avances recientes han ilustrado la función de ΔFosB actuando sobre el ADN y las histonas, verdaderamente como un interruptor molecular (34).
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Las drogas de abuso inducen neuroplasticidad en la vía de recompensa natural, específicamente en el núcleo accumbens (NAc), lo que provoca el desarrollo y la expresión de la conducta adictiva. ... Juntos, estos hallazgos demuestran que las drogas de abuso y las conductas de recompensa natural actúan sobre los mecanismos moleculares y celulares comunes de plasticidad que controlan la vulnerabilidad a la adicción a las drogas, y que esta mayor vulnerabilidad está mediada por ΔFosB y sus objetivos transcripcionales posteriores. ... El comportamiento sexual es muy gratificante (Tenk et al., 2009), y la experiencia sexual provoca comportamientos sensibilizados relacionados con las drogas, incluida la sensibilización cruzada a la actividad locomotora inducida por anfetaminas (Amph) (Bradley y Meisel, 2001; Pitchers et al. ., 2010a) y recompensa Amph mejorada (Pitchers et al., 2010a). Además, la experiencia sexual induce una plasticidad neuronal en el NAc similar a la inducida por la exposición a psicoestimulantes, incluido un aumento de la densidad de la columna dendrítica (Meisel y Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010a), tráfico alterado del receptor de glutamato y disminución de la fuerza sináptica en la corteza prefrontal. neuronas de caparazón NAc que responden (Pitchers et al., 2012). Finalmente, se encontró que los períodos de abstinencia de la experiencia sexual eran críticos para mejorar la recompensa de Amph, la espinogénesis de NAc (Pitchers et al., 2010a) y el tráfico de receptores de glutamato (Pitchers et al., 2012). Estos hallazgos sugieren que las experiencias de recompensa natural y de drogas comparten mecanismos comunes de plasticidad neuronal.
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enlaces externos
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- Nucleus Accumbens - Base de datos centrada en células
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