E3 ubiquitina ligasa HERC2

HERC2
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 2KEO , 3KCI , 4L1M
Identificadores
Alias	HERC2 , p528, D15F37S1, MRT38, SHEP1, jdf2, dominio HECT y RLD que contiene la proteína ligasa 2 de ubiquitina E3, LOC107987422
Identificaciones externas	OMIM : 605837 MGI : 103234 HomoloGene : 3430 GeneCards : HERC2
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 15 (humano) [1] Banda 15q13.1 Comienzo 28,111,040 pb [1] Final 28.322.179 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 7 (ratón) [2] Banda 7 B5 | 7 33,42 cm Comienzo 56.050.196 pb [2] Final 56,231,800 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • la actividad del factor de intercambio de guanil-nucleótido • zinc ion de unión • ion de metal de unión • SUMO unión • ubiquitina-proteína transferasa • GO: proteína de unión 0001948 • ubiquitina proteína ligasa de unión • actividad de transferasa • GO: 1904264, GO: 1904822, GO: 0090622 , GO: 0090302 ubiquitina proteína ligasa actividad Componente celular • citoplasma • membrana • nucleoplasma • membrana interna mitocondrial • centriolo • citoesqueleto • núcleo Proceso biológico • respuesta celular al estímulo de daño del ADN • ubiquitinación de proteínas • espermatogénesis • transporte de proteínas intracelular • reparación de rotura de doble cadena mediante unión de extremos no homólogos • reparación del ADN • proceso catabólico de proteínas dependiente de ubiquitina mediado por proteasomas • regulación de la función molecular Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	8924	15204
Ensembl	ENSG00000128731 ENSG00000276802 ENSG00000277278	ENSMUSG00000030451
UniProt	O95714	Q4U2R1
RefSeq (ARNm)	NM_004667	NM_010418 NM_001360080
RefSeq (proteína)	NP_004658	NP_034548 NP_001347009
Ubicación (UCSC)	15: 28,11 - 28,32 Mb	7:56,05 - 56,23 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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HERC2 es una proteína ligasa de ubiquitina E3 gigante , implicada en la regulación de la reparación del ADN, la pigmentación y los trastornos neurológicos. Está codificado por un gen del mismo nombre perteneciente a la familia HERC, que codifica típicamente productos de proteína de gran tamaño con C-terminales del HECT sugiere y uno o más RCC1 -como (RLD) dominios . ^{[5] [6]}

Historia

HERC2, anteriormente conocido como el locus del gen rjs , se identificó por primera vez en 1990 como el gen responsable de dos fenotipos en ratones: el fenotipo runty, jerky, estéril (rjs) y el fenotipo de desarrollo juvenil y fertilidad-2 (Jdf2). Se sabe que los alelos mutantes causan hipopigmentación y fenotipos de conjuntivitis, así como crecimiento reducido, marcha espasmódica, esterilidad masculina, semiesterilidad femenina y defectos de comportamiento materno en ratones. ^{[7] [8] [9]}

Locus genético

El gen HERC2 completo se encuentra en 15q13, codificado por 93 exones y su transcripción está bajo el control de un promotor rico en CpG . Esta región del cromosoma 15 es susceptible de romperse durante el reordenamiento cromosómico y hay al menos 12 duplicados parciales de HERC2 entre 15q11-15q13. ^[10]

Se han identificado al menos 15 SNP de HERC2 y están fuertemente asociados con la variabilidad del color del iris humano, funcionando para reprimir la expresión del producto de OCA2 . ^[11]

Estructura de la proteína

HERC2 codifica una proteína de 4834 aminoácidos con un tamaño teórico de 528 kDa. Si bien aún no se ha dilucidado una estructura completa, potencialmente debido a su gran tamaño, se han capturado estructuras parciales de sus dominios. ^[12]

Tiene un dominio HECT bilobulado N-terminal, que confiere funcionalidad ligasa E3, así como 3 dominios RLD con pliegues de hélice β de siete palas. Además de estos sellos de la familia HERC, tiene varios otros motivos; un dominio similar al citocromo b5, varios sitios potenciales de fosforilación y un motivo de dedo de zinc de tipo ZZ. ^[5] Esto probablemente esté involucrado en la unión de proteínas y recientemente se ha identificado como un objetivo de SUMOilación después de un daño en el ADN. ^[13]

La expresión de HERC2 es ubicua, aunque particularmente alta en el cerebro y los testículos. La localización celular es predominantemente en el núcleo y el citoplasma. ^[5]

El tercer dominio RLD de HERC2, capturado a 1.8 Å por difracción de rayos X (3KCI)

El dominio similar al citocromo b5 de HERC2, capturado con espectroscopía de RMN (2KEO)

El primer dominio RLD de HERC2, capturado a 2,6 Å por difracción de rayos X (4L1M)

Función proteica

Pigmentación

Los SNP de HERC2 están fuertemente asociados con la variabilidad del color del iris en humanos. En particular, se ha informado que los SNP rs916977 y rs12913832 son buenos predictores de este rasgo, y este último también se asocia significativamente con el color de la piel y el cabello . El alelo ancestral está relacionado con la pigmentación más oscura y es dominante sobre el alelo recesivo del pigmento más claro. ^{[14] [15]} El SNP rs12913832, ubicado en el intrón 86 del gen HERC2, contiene una secuencia de silenciamiento que puede inhibir la expresión de OCA2 y, si ambos alelos recesivos están presentes, puede causar ojos azules de manera homocigótica. ^[16] Este genotipoestá presente en casi todas las personas con ojos azules y se supone que es la mutación fundadora de los ojos azules en los seres humanos. ^{[17] [18] [19]}

El rs916977 SNP es el más común en Europa ; particularmente en el norte y el este, donde se acerca a la fijación. La variante también se encuentra en altas frecuencias en el norte de África , el Cercano Oriente , Oceanía y las Américas . ^[20]

Vías de reparación del ADN

HERC2 es un componente de la horquilla de replicación y es esencial para las vías de reparación del daño del ADN. Es necesario regular las vías de reparación del ADN, ya que, si no se controlan, pueden apuntar y escindir el ADN no dañado, lo que podría provocar una mutación. ^[21]

Participa en la coordinación de la respuesta del punto de control del ciclo celular / daño del ADN dirigido por Chk1 mediante la regulación de la estabilidad de la enzima de desubiquitinación USP20 . En condiciones normales, HERC2 se asocia con USP20 y lo ubiquitina para su degradación. Bajo estrés de replicación, por ejemplo, un error de desajuste de la ADN polimerasa , USP20 se disocia de HERC2 y desubiquitina el claspin , estabilizándolo para luego unirse y activar Chk1. Esto permite pausar la replicación del ADN y corregir el error. ^{[22] [23] [24]}

En el sitio de roturas de doble hebra, HERC2 facilita la unión de RNF8 , una ubiquitina ligasa de dedo RING a la enzima conjugadora de ubiquitina E2 UBC13. Esta asociación es necesaria para la señalización de poliubiquitinación de Lys-63 mediada por RNF8, que recluta y retiene factores de reparación en el sitio del daño del ADN para comenzar la reparación por recombinación homóloga . ^[25]

HERC2 también participa en la regulación de la reparación por escisión de nucleótidos mediante la ubiquitinación de la proteína de reparación XPA para la proteólisis. XPA participa en el reconocimiento de daños en el ADN y proporciona un andamio para que otros factores de reparación se unan al sitio del daño. ^{[26] [27]}

Ensamblaje del centrosoma

Se ha implicado a HERC2 en la regulación de la arquitectura del centrosoma estable junto con otros socios de unión ubiquitinados de NEURL4. Su ausencia se asocia con una morfología aberrante del centrosoma. ^[28]

Metabolismo del hierro

HERC2 se ha asociado recientemente con la regulación del metabolismo del hierro mediante la ubiquitinación de la caja F y la proteína de repetición 5 rica en leucina ( FBXL5 ) para la degradación proteasomal. FBXL5 regula la estabilidad de la proteína reguladora del hierro (IR2), que a su vez controla la estabilidad de las proteínas pasando por alto la homeostasis celular del hierro. El agotamiento de HERC2 da como resultado una disminución de los niveles de hierro celular. El hierro es un nutriente esencial en las células, pero los niveles altos pueden ser citotóxicos, por lo que es importante mantener los niveles celulares. ^[29]

Otras funciones

HERC2 ayuda a regular la señalización de p53 facilitando la oligomerización de p53 , que es necesaria para su actividad transcripcional. Según se informa, el silenciamiento de HERC2 inhibe la expresión de genes regulados por p53 y también da como resultado un aumento del crecimiento celular. ^[30]

Importancia clínica

El locus 15q11-q13 de HERC2 también se asocia con el síndrome de Angelman (AS), específicamente cuando se elimina una región de este locus. Similar al fenotipo rjs atribuido a HERC2 en ratones, AS se asocia con convulsiones, retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual y movimientos espasmódicos. Si bien una variedad de alteraciones en este locus pueden causar AS, todos los mecanismos conocidos afectan el funcionamiento y la expresión de la ligasa E6AP E3, que también se encuentra en este locus. HER2 es un activador alostérico de E6AP y se encuentra en la región más comúnmente eliminada en AS. ^[31] Su eliminación podría provocar la inactivación de E6AP y, en consecuencia, el desarrollo de AS. ^[32]

En las familias de Old Order Amish , una mutación homocigótica de prolina a leucina sin sentido dentro del primer dominio RLD se ha implicado en un trastorno del desarrollo neurológico con autismo y características que se asemejan a AS. ^[33] Además, recientemente se informó que una deleción homocigótica de los genes OCA2 y HERC2 presentaba anomalías graves del desarrollo. ^[34] Estos fenotipos sugieren un papel de HERC2 en el desarrollo neurológico normal.

Ciertos alelos de HERC2 se han implicado recientemente en el aumento del riesgo de cáncer de iris. Debido a su papel en la determinación de la pigmentación, se han destacado tres SNP de HERC2 como asociados con el melanoma uveal . ^[35] También se han descrito mutaciones de desplazamiento de marco de HERC2 en cánceres colorrectales . ^[36]

De acuerdo con su papel en la facilitación de la oligomerización de p53, HERC2 puede estar relacionado causalmente con el síndrome de Li-Fraumeni y los síndromes similares a Li-Fraumeni, que ocurren en ausencia de suficiente oligomerización de p53. ^[30]

Interacciones

Se sabe que HERC2 interactúa con lo siguiente:

• RNF8 ^[25]
• FBXL5 ^[29]
• OCA2 ^[19]
• UBC13 ^[25]
• USP20 ^{[22] [23]}
• XPA ^{[26] [27]}
• Claspin ^{[22] [23] [24]}
• E6AP ^[31]
• NEURL4 ^[28]
• RNF168 ^[25]
• BRCA1 ^[37]
• p53 ^[30]
• LRRK2 ^[38]

Ver también

• Síndrome de angelman
• Color de los ojos
• Vías de reparación del ADN

Referencias

1. ENSG00000276802, ENSG00000277278 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000128731, ENSG00000276802, ENSG00000277278 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000030451 - Ensembl , mayo de 2017
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Lectura adicional

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