hERG (la h uman E Ther-a-go-go - R eufórico G eno) es un gen ( KCNH2 ) que codifica para una proteína conocida como K v 11.1 , la alfa subunidad de un canal iónico de potasio . Este canal iónico (a veces simplemente denominado 'hERG') es mejor conocido por su contribución a la actividad eléctrica del corazón : el canal hERG media la corriente I Kr repolarizante en el potencial de acción cardíaco , lo que ayuda a coordinar los latidos del corazón.
• canal de potasio actividad • actividad homodimerización proteína • unión a proteínas andamio • actividad del canal de potasio dependiente de voltaje implicados en la acción de células de músculo cardiaco repolarización potencial • dominio de dedo de tipo C3HC4 anillo de enlace • actividad de canal iónico dependiente de voltaje • actividad del canal iónico • GO: 0001948 proteína de unión • proteína idéntica unión • actividad del canal de potasio dependiente de voltaje involucrado en ventricular acción de las células del músculo cardíaco potencial repolarización • actividad del canal de potasio dependiente de voltaje • phosphorelay sensor quinasa actividad • ubiquitina proteína ligasa de unión • retrasó la actividad del canal de potasio rectificador • canal de potasio hacia el interior rectificador actividad
Componente celular
• Componente integral de la membrana • Membrana • Complejo de canales de potasio dependiente de voltaje • Membrana plasmática • Superficie celular • Región perinuclear del citoplasma • Complejo de canales de potasio rectificador hacia adentro • Componente integral de la membrana plasmática
Proceso biológico
• despolarización de la membrana durante el potencial de acción • contracción del músculo cardíaco • transducción de señales • regulación del potencial de membrana • regulación del transporte de iones transmembrana • potencial de acción de las células del músculo cardíaco ventricular • transporte de iones • exportación de iones de potasio a través de la membrana plasmática • transporte de iones de potasio • respuesta celular al fármaco • repolarización de la membrana durante el potencial de acción • potasio ion homeostasis • regulación de la frecuencia cardíaca por la hormona • transporte transmembrana • potasio iones transmembrana transporte • regulación positiva de transporte transmembranal de ión potasio • sistema de transducción de señal phosphorelay • regulación de la repolarización de la membrana • regulación negativa de la transmembrana de iones de potasio transporte • repolarización de la membrana durante el potencial de acción de las células del músculo cardíaco • regulación de la frecuencia cardíaca por conducción cardíaca • regulación del ión potasio transporte transmembrana • regulación de la repolarización de la membrana celular del músculo cardíaco ventricular • membrana repolar ización durante el potencial de acción de las células del músculo cardíaco ventricular • repolarización de la membrana • regulación negativa de la exportación de iones de potasio a través de la membrana plasmática • importación de iones de potasio a través de la membrana plasmática • conducción cardíaca
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
3757
16511
Ensembl
ENSG00000055118
ENSMUSG00000038319
UniProt
Q12809
O35219
RefSeq (ARNm)
NM_000238 NM_001204798 NM_172056 NM_172057
NM_001294162 NM_013569
RefSeq (proteína)
NP_000229 NP_001191727 NP_742053 NP_742054
NP_001281091 NP_038597
Ubicación (UCSC)
Crónicas 7: 150,94 - 150,98 Mb
Crónicas 5: 24,32 - 24,35 Mb
Búsqueda en PubMed
[3]
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Wikidata
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Cuando la capacidad de este canal para conducir corriente eléctrica a través de la membrana celular se inhibe o se ve comprometida, ya sea por la aplicación de fármacos o por mutaciones raras en algunas familias, [5] puede resultar en un trastorno potencialmente fatal llamado síndrome de QT largo . Por el contrario, las mutaciones genéticas que aumentan la corriente a través de estos canales pueden provocar el síndrome de QT corto heredado del trastorno del ritmo cardíaco relacionado . [6] Varios medicamentos clínicamente exitosos en el mercado han tenido la tendencia a inhibir hERG, alargando el QT y potencialmente conduciendo a una irregularidad fatal del latido del corazón (una taquiarritmia ventricular llamada torsades de pointes ). Esto ha hecho de la inhibición de hERG un importante antidepresivo que debe evitarse durante el desarrollo del fármaco. [7]
hERG también se ha asociado con la modulación de las funciones de algunas células del sistema nervioso [8] y con el establecimiento y mantenimiento de características similares al cáncer en las células leucémicas. [9]
Función
hERG forma la mayor parte de una de las proteínas del canal iónico (la corriente rectificadora retardada `` rápida '' ( I Kr )) que conduce iones de potasio (K + ) fuera de las células musculares del corazón ( miocitos cardíacos ), y esta corriente es fundamental para sincronizar correctamente el retorno al estado de reposo ( repolarización ) de la membrana celular durante el potencial de acción cardíaco. [7] A veces, cuando se hace referencia a los efectos farmacológicos de las drogas, los términos "canales hERG" e I Kr se usan indistintamente, pero, en el sentido técnico, los "canales hERG" sólo pueden ser creados por científicos en el laboratorio; En términos formales, los canales naturales del cuerpo que incluyen hERG se denominan por el nombre de la corriente eléctrica que se ha medido en ese tipo de célula, por lo que, por ejemplo, en el corazón, el nombre correcto es I Kr . Esta diferencia en la nomenclatura se vuelve más clara en la controversia sobre si los canales que conducen I Kr incluyen otras subunidades (p. Ej., Subunidades beta [10] ) o si los canales incluyen una mezcla de diferentes tipos ( isoformas ) de hERG, [11] pero, cuando la forma originalmente descubierta de hERG [12] se transfiere experimentalmente a células que previamente carecían de hERG (es decir, expresión heteróloga ), se forma un canal de iones de potasio, y este canal tiene muchas características distintivas de la corriente rectificadora retardada 'rápida' cardíaca ( I Kr ), [13] [14] [15] incluyendo la rectificación hacia adentro de I Kr que da como resultado que el canal produzca una 'corriente resurgente paradójica' en respuesta a la repolarización de la membrana. [dieciséis]
Estructura
Aún no se dispone de una estructura atómica detallada para hERG basada en cristalografía de rayos X , pero las estructuras se han resuelto recientemente mediante microscopía electrónica. [17] En el laboratorio, el canal de potasio hERG expresado heterólogamente comprende 4 subunidades alfa idénticas, que forman el poro del canal a través de la membrana plasmática . Cada subunidad hERG consta de 6 hélices alfa transmembrana , numeradas S1-S6, una hélice de poros situada entre S5 y S6, y extremos N y C ubicados citoplasmáticamente . La hélice S4 contiene un residuo de aminoácido de lisina o arginina cargado positivamente en cada 3a posición y se cree que actúa como un sensor sensible al voltaje, lo que permite que el canal responda a los cambios de voltaje cambiando las conformaciones entre los estados conductores y no conductores (llamado 'puerta'). Entre las hélices S5 y S6, hay un bucle extracelular (conocido como "la torreta") y "el bucle de los poros", que comienza y termina extracelularmente, pero se enrosca en la membrana plasmática; el bucle de poros para cada una de las subunidades hERG en un canal se enfrenta al poro conductor de iones y es adyacente a los bucles correspondientes de las otras 3 subunidades, y juntos forman la región de filtro de selectividad del poro del canal. La secuencia de selectividad, SVGFG, es muy similar a la contenida en los canales de KcsA bacterianos . [7] Aunque aún no se dispone de una estructura cristalina completa para hERG, se ha encontrado una estructura para el extremo N-terminal citoplasmático, que se demostró que contiene un dominio PAS (aminoácido 26-135) que ralentiza la velocidad de desactivación. [18]
Genética
Las mutaciones de pérdida de función en este canal pueden conducir al síndrome de QT largo (LQT2), mientras que las mutaciones de ganancia de función pueden conducir al síndrome de QT corto . Ambos trastornos clínicos se derivan de la disfunción del canal iónico (las llamadas canalopatías ) que pueden conducir al riesgo de arritmias cardíacas potencialmente mortales (p. Ej., Torsades de pointes ), debido a alteraciones de la repolarización del potencial de acción cardíaco. [13] [19] Se describen muchas más mutaciones de hERG para el síndrome de QT largo que para el síndrome de QT corto. [5]
Interacciones con la drogas
Este canal también es sensible a la unión al fármaco, así como a la disminución de los niveles de potasio extracelular, los cuales pueden resultar en una función del canal disminuida y un síndrome de QT largo inducido por fármacos (adquirido) . Entre los medicamentos que pueden causar prolongación del intervalo QT, los más comunes incluyen antiarrítmicos (especialmente Clase 1A y Clase III), agentes antipsicóticos y ciertos antibióticos (incluidas quinolonas y macrólidos). [20]
Aunque existen otros objetivos potenciales para los efectos adversos cardíacos, se sabe que la gran mayoría de los fármacos asociados con la prolongación del QT adquirida interactúan con el canal de potasio hERG. Una de las principales razones de este fenómeno es el vestíbulo interior más grande del canal hERG, lo que proporciona más espacio para que muchas clases de fármacos diferentes se unan y bloqueen este canal de potasio. [21]
Los canales que contienen hERG están bloqueados por amiodarona . [22]
Consideraciones sobre el desarrollo de fármacos
Debido al potencial documentado de los fármacos que prolongan el intervalo QT, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos emitió recomendaciones para el establecimiento de un perfil de seguridad cardíaca durante el desarrollo de fármacos preclínicos: ICH S7B. [23] La evaluación no clínica del potencial de repolarización ventricular retardada (prolongación del intervalo QT) por productos farmacéuticos humanos, publicada como CHMP / ICH / 423/02, adoptada por el CHMP en mayo de 2005. Los estudios preclínicos sobre hERG deben realizarse en un entorno GLP .
Nombrar
El gen hERG fue nombrado y descrito por primera vez en un artículo de Jeff Warmke y Barry Ganetzky, luego ambos en la Universidad de Wisconsin-Madison . [24] El gen hERG es el homólogo humano del gen Ether-à-go-go que se encuentra en la mosca Drosophila ; Ether-à-go-go fue nombrado en la década de 1960 por William D. Kaplan y William E. Trout, III, mientras estaban en el Hospital City of Hope en Duarte, California . Cuando las moscas con mutaciones en el gen Ether-à-go-go son anestesiadas con éter , sus piernas comienzan a temblar, como el baile en el entonces popular club nocturno Whiskey A Go-Go en West Hollywood, California . [25]
Interacciones
Se ha demostrado que HERG interactúa con la proteína epsilon 14-3-3, codificada por YWHAE . [26]
Ver también
Canal de potasio dependiente de voltaje
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
Entrada de GeneReviews / NIH / NCBI / UW sobre el síndrome de Romano-Ward
Conferencia Internacional de Armonización
Entrada Drosphila flybase para erg
Special K: Variante del canal de potasio específica de primates implicada en la esquizofrenia - Foro de investigación sobre esquizofrenia .