La hexoquinasa 2, también conocida como HK2, es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen HK2 en el cromosoma 2. [5] [6] Las hexoquinasas fosforilan la glucosa para producir glucosa-6-fosfato (G6P), el primer paso en la mayoría de las vías del metabolismo de la glucosa. . Este gen codifica la hexoquinasa 2, la forma predominante que se encuentra en el músculo esquelético . Se localiza en la membrana externa de las mitocondrias . La expresión de este gen responde a la insulina y los estudios en ratas sugieren que está involucrado en el aumento de la tasa de glucólisis. visto en células cancerosas de rápido crecimiento . [proporcionado por RefSeq, abril de 2009] [6]
HK2 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | HK2 , HKII, HXK2, hexoquinasa 2 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 601125 MGI : 1315197 HomoloGene : 37273 GeneCards : HK2 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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RefSeq (proteína) |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 2: 74,83 - 74,89 Mb | Crónicas 6: 82,73 - 82,77 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Estructura
HK2 es una de las cuatro isoformas de hexoquinasa altamente homólogas en células de mamíferos. [7] [8] [9] [10] [11]
Gene
El gen HK2 abarca aproximadamente 50 kb y consta de 18 exones . También hay un pseudogén HK2 integrado en un elemento repetitivo de ADN nuclear intercalado largo ubicado en el cromosoma X. Aunque su secuencia de ADN es similar al producto de ADNc de la transcripción de ARNm de HK2 real , carece de un marco de lectura abierto para la expresión génica. [10]
Proteína
Este gen codifica una enzima de 917 residuos de 100 kDa con dominios terminales N y C muy similares que forman cada uno la mitad de la proteína. [10] [12] Esta alta similitud, junto con la existencia de una hexoquinasa de 50 kDa ( HK4 ), sugiere que las hexoquinasas de 100 kDa se originaron a partir de un precursor de 50 kDa a través de la duplicación de genes y la ligadura en tándem. [10] [11] Ambos dominios N- y C-terminales poseen capacidad catalítica y pueden ser inhibidos por G6P, aunque el dominio C-terminal demuestra menor afinidad por ATP y solo se inhibe a concentraciones más altas de G6P. [10] A pesar de que hay dos sitios de unión para la glucosa, se propone que la unión de la glucosa en un sitio induce un cambio conformacional que evita que una segunda glucosa se una al otro sitio. [13] Mientras tanto, los primeros 12 aminoácidos del extremo N-terminal altamente hidrófobo sirven para unir la enzima a las mitocondrias , mientras que los primeros 18 aminoácidos contribuyen a la estabilidad de la enzima. [9] [11]
Función
Como isoforma de la hexoquinasa y miembro de la familia de las quinasas de azúcar, HK2 cataliza el primer paso obligatorio y limitante del metabolismo de la glucosa, que es la fosforilación de glucosa dependiente de ATP a G6P. [11] niveles fisiológicos de G6P puede regular este proceso mediante la inhibición de HK2 como retroalimentación negativa , aunque fosfato inorgánico (P i ) puede aliviar la inhibición de G6P. [8] [10] [11] P i también puede regular directamente HK2, y la doble regulación puede adaptarse mejor a sus funciones anabólicas . [8] Al fosforilar la glucosa, HK2 evita eficazmente que la glucosa salga de la célula y, por lo tanto, compromete la glucosa en el metabolismo energético. [10] [12] Además, su localización y unión al OMM promueve el acoplamiento de la glucólisis a la fosforilación oxidativa mitocondrial , lo que mejora en gran medida la producción de ATP para satisfacer las demandas de energía de la célula. [14] [15] Específicamente, HK2 se une a VDAC para activar la apertura del canal y liberar ATP mitocondrial para impulsar aún más el proceso glucolítico. [8] [15]
Otra función crítica para HK2 unido a OMM es la mediación de la supervivencia celular. [8] [9] La activación de la quinasa Akt mantiene el acoplamiento HK2-VDAC, que posteriormente previene la liberación del citocromo c y la apoptosis, aunque el mecanismo exacto aún no se ha confirmado. [8] Un modelo propone que HK2 compite con las proteínas proapoptóticas BAX para unirse a VDAC y, en ausencia de HK2, BAX induce la liberación de citocromo c . [8] [15] De hecho, existe evidencia de que HK2 restringe la oligomerización de BAX y BAK y la unión al OMM. En un mecanismo similar, la creatina quinasa proapoptótica se une y abre VDAC en ausencia de HK2. [8] Un modelo alternativo propone lo contrario, que HK2 regula la unión de la proteína anti-apoptótica Bcl-Xl a VDAC. [15]
En particular, HK2 se expresa de forma ubicua en los tejidos, aunque se encuentra principalmente en el tejido muscular y adiposo . [8] [10] [15] En el músculo cardíaco y esquelético , el HK2 se puede encontrar unido a la membrana mitocondrial y sarcoplásmica . [16] La expresión del gen HK2 está regulada por una vía dependiente de la proteína quinasa fosfatidilinositol 3-kinaselp70 S6 y puede ser inducida por factores como la insulina , la hipoxia , las bajas temperaturas y el ejercicio. [10] [17] Su expresión inducible indica su papel adaptativo en las respuestas metabólicas a los cambios en el entorno celular. [17]
Significación clínica
Cáncer
HK2 se expresa en gran medida en varios cánceres , incluidos el cáncer de mama y el cáncer de colon . [9] [15] [18] Su función en el acoplamiento del ATP de la fosforilación oxidativa al paso limitante de la glucólisis puede ayudar a impulsar el crecimiento de las células tumorales . [15] En particular, la inhibición de HK2 ha mejorado de manera demostrable la eficacia de los medicamentos contra el cáncer., [18] Por lo tanto, HK2 se erige como un objetivo terapéutico prometedor, aunque considerando su expresión ubicua y su papel crucial en el metabolismo energético, una reducción más que una inhibición completa de su actividad debe continuar. [15] [18]
Diabetes mellitus no insulinodependiente
Un estudio sobre diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM) reveló niveles bajos de G6P basal en pacientes con NIDDM que no aumentaron con la adición de insulina. Una posible causa es la disminución de la fosforilación de la glucosa debido a un defecto en HK2, que se confirmó en experimentos posteriores. Sin embargo, el estudio no pudo establecer ningún vínculo entre NIDDM y mutaciones en el gen HK2 , lo que indica que el defecto puede residir en la regulación de HK2. [10]
Interacciones
Se sabe que HK2 interactúa con:
- VDAC . [8]
Mapa de ruta interactivo
Haga clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para enlazar con los artículos respectivos. [§ 1]
- ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534" .
Ver también
- Hexoquinasa
- HK1
- HK3
- Glucoquinasa
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
- Descripción general de toda la información estructural disponible en la PDB para UniProt : P52789 ( Hexokinase -2) en PDBe-KB .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .