La 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa (o HMG-CoA liasa ) es una enzima que en humanos está codificada por el gen HMGCL localizado en el cromosoma 1 . Es una enzima clave en la cetogénesis ( formación de cuerpos cetónicos ). Es una enzima cetogénica en el hígado que cataliza la formación de acetoacetato a partir de HMG-CoA dentro de las mitocondrias. También juega un papel destacado en el catabolismo del aminoácido leucina.
Hidroximetilglutaril-CoA liasa | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||||
CE no. | 4.1.3.4 | |||||||
No CAS. | 9030-83-5 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
|
3-hidroximetil-3-metilglutaril-coenzima A liasa (hidroximetilglutaricaciduria) | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||
Símbolo | HMGCL | |||||
Gen NCBI | 3155 | |||||
HGNC | 5005 | |||||
OMIM | 246450 | |||||
RefSeq | NM_000191 | |||||
UniProt | P35914 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 4.1.3.4 | |||||
Lugar | Chr. 1 p36.1-p35 | |||||
|
Estructura
El gen HMGCL codifica una proteína de 34,5 kDa que se localiza en la mitocondria y el peroxisoma . [1] Se conocen múltiples isoformas de las proteínas debido al empalme alternativo . La isoforma principal (isoforma 1) se expresa más en el hígado [1], mientras que la isoforma 2 se encuentra en tejidos que demandan energía, incluidos el cerebro , el corazón y el músculo esquelético . [2]
La estructura de la proteína HMGCL se ha resuelto mediante cristalografía de rayos X a una resolución de 2,1 Å y revela que la proteína puede funcionar como un dímero . El acceso del sustrato al sitio activo de la enzima HMGCL implica la unión del sustrato a través de una cavidad ubicada en el extremo C-terminal de una estructura de barril beta. [3] Además, el residuo de lisina 48 que está mutado en pacientes con deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa también es necesario para la unión al sustrato. [4]
Función
La proteína HMGCL juega un papel esencial en la descomposición de las proteínas y grasas de la dieta para obtener energía. Cataliza la reacción:
(S) -3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA = acetil-CoA + acetoacetato.
y requiere un ion metálico divalente como cofactor . [5]
La enzima es necesaria para la cetogénesis en el hígado y también es responsable de procesar el aminoácido leucina dentro de la mitocondria.
Deficiencia La deficiencia de HMG-CoA liasa causa hipoglucemia hipocetósica similar a la causada por mutaciones de HMGCS2, pero también conduce a acumulación de ácido orgánico y acidosis metabólica debido al metabolismo alterado de la leucina. Este trastorno puede confundirse con el síndrome de Reye debido a los síntomas de vómitos, letargo y convulsiones.
Significación clínica
Las mutaciones en el gen HMGCL causan deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa (HMGCLD), un raro error innato autosómico recesivo del metabolismo caracterizado por la alteración de la cetogénesis y el catabolismo de L-leucina . Hasta la fecha, se han asociado más de 30 mutaciones diferentes, incluidas mutaciones sin sentido de diferentes residuos, con pacientes con HMGCLD en diversas familias y etnias. [6] La HMGCLD generalmente se presenta en el primer año de vida del paciente después de un período de ayuno. Los síntomas clínicos agudos incluyen vómitos, convulsiones , acidosis metabólica , hipoglucemia hipocetósica y letargo. [7]
Interacciones
HMGCL interactúa consigo mismo para formar homodímeros y homotetrameros . También se muestra en experimentos de levadura de dos híbridos para interactuar con DNAJA1 .
Referencias
- ↑ a b Ashmarina LI, Robert MF, Elsliger MA, Mitchell GA (1996). "Caracterización del precursor de la hidroximetilglutaril-CoA liasa, una proteína dirigida a peroxisomas y mitocondrias" . Biochem. J . 315 (Pt 1): 71–5. doi : 10.1042 / bj3150071 . PMC 1217198 . PMID 8670134 .
- ^ Puisac B, Ramos M, Arnedo M, Menao S, Gil-Rodríguez MC, Teresa-Rodrigo ME, Pié A, de Karam JC, Wesselink JJ, Giménez I, Ramos FJ, Casals N, Gómez-Puertas P, Hegardt FG, Pié J (2012). "Caracterización de variantes de empalme de los genes que codifican la HMG-CoA liasa mitocondrial humana y la HMG-CoA sintasa, las principales enzimas de la vía de la cetogénesis". Mol. Biol. Rep . 39 (4): 4777–85. doi : 10.1007 / s11033-011-1270-8 . PMID 21952825 . S2CID 16280588 .
- ^ Fu Z, Runquist JA, Montgomery C, Miziorko HM, Kim JJ (2010). "Conocimientos funcionales sobre la HMG-CoA liasa humana a partir de estructuras de complejos ternarios que contienen Acil-CoA" . J. Biol. Chem . 285 (34): 26341–9. doi : 10.1074 / jbc.M110.139931 . PMC 2924059 . PMID 20558737 .
- ^ Carrasco P, Menao S, López-Viñas E, Santpere G, Clotet J, Sierra AY, Gratacós E, Puisac B, Gómez-Puertas P, Hegardt FG, Pie J, Casals N (2007). "El extremo C-terminal y el aminoácido Lys48 en la HMG-CoA liasa están implicados en la unión del sustrato y la actividad enzimática". Mol. Gineta. Metab . 91 (2): 120–7. doi : 10.1016 / j.ymgme.2007.03.007 . PMID 17459752 .
- ^ Tuinstra RL, Miziorko HM (2003). "Investigación de residuos ácidos conservados en 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa: implicaciones para la enfermedad humana y para roles funcionales en una familia de proteínas relacionadas" . J. Biol. Chem . 278 (39): 37092–8. doi : 10.1074 / jbc.M304472200 . PMID 12874287 .
- ^ Menao S, López-Viñas E, Mir C, Puisac B, Gratacós E, Arnedo M, Carrasco P, Moreno S, Ramos M, Gil MC, Pié A, Ribes A, Pérez-Cerda C, Ugarte M, Clayton PT, Korman SH, Serra D, Asins G, Ramos FJ, Gómez-Puertas P, Hegardt FG, Casals N, Pié J (2009). "Diez mutaciones novedosas de HMGCL en 24 pacientes de diferente origen con aciduria 3-hidroxi-3-metil-glutárico" . Mutación humana . 30 (3): E520–9. doi : 10.1002 / humu.20966 . PMID 19177531 . S2CID 2826349 .
- ^ Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coa liasa; HMGCLD - 246450
enlaces externos
- 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima + A + liasa en los títulos de materias médicas de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. (MeSH)